I Tidsskriftet nr. 3 2015 omtales en randomisert studie av et nytt legemiddel mot hjertesvikt (1). Studien er finansiert av Novartis og publisert i New England Journal of Medicine (2). Legemidlet er et kombinasjonspreparat (LCZ696) av angiotensin-2-reseptorantagonisten valsartan og en hemmer av enzymet neprilysin kalt sacubitril (AHU-377).
En lignende hemmer av både neprilysin og angiotensinkonverterende enzym (ACE), omapatrilat, ble trukket tilbake helt eller delvis pga. høy forekomst av alvorlig angioødem. Mekanismen var redusert nedbrytning av bradykinin (3). Angioødem pga. plasmalekkasje, men også mye av den ønskede blodtrykksenkende effekten, skyldes at denne gruppen legemidler bremser nedbrytning av bradykinin. Angioødem under behandling med ACE-hemmer har vært kjent lenge, men overrasker mange fortsatt. Kanskje fordi angioødemet kan komme etter flere års behandling (4).
Hemmes ett eller flere av de bradykininnedbrytende enzymer medikamentelt, vil bradykininnivået være prisgitt funksjonen i de gjenværende enzymene (5). Pga. individuelle polymorfier og mutasjoner i genene som koder for disse bradykininnedbrytende enzymene, kan funksjonen være lav hos noen. Det kan forklare hvorfor bare noen pasienter får bradykininmediert angioødem under enzymhemming (6). En ny gruppe antidiabetika hemmer dipeptidylpeptidase-4, og en samtidig forordning av ACE-hemmer er vist å øke risikoen for alvorlig angioødem (7). En rekke tilfeller er rapportert allerede (5).
Også rene angiotensinreseptorantagonister kan gi angioødem (8, 9), men sjeldnere enn ACE-hemmere. Av denne grunn er det ventet at også det nye kombinasjonspreparatet LCZ696 vil kunne gi alvorlige tilfeller av angioødem. Det er derfor med stor undring vi ser at den randomiserte studien av LCZ696 er gjennomført på et selektert utvalg pasienter. Etter to prøveperioder med hhv ACE-hemmer og LCZ696 ble 20 % av pasientene ekskludert fra studien, hovedsakelig pga. bivirkninger. Så skjedde randomiseringen. Den rapporterte bivirkningsfrekvensen må da forventes å bli urealistisk lav, hvis man først har ekskludert de som får bivirkninger. Når det nye kombinasjonspreparatet LCZ696 kommer i salg, vil den i langt større grad forskrives til uselekterte pasienter med hjertesvikt. Pasienter med en latent tendens til angioødem pga. redusert evne til bradykininnedbrytning, er dermed i faresonen for å utvikle alvorlig angioødem.
Litteratur
1. Helsingen LM. Ny og bedre medisin mot hjertesvikt. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 227–227.
2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004.
3. Fryer RM, Segreti J, Banfor PN et al. Effect of bradykinin metabolism inhibitors on evoked hypotension in rats: rank efficacy of enzymes associated with bradykinin-mediated angioedema. Br J Pharmacol 2008; 153: 947–55.
4. Nielsen EW, Stenberg PA, Einarsen E et al. Angioødem ved ACE-hemmere Tidsskr Nor Legeforen 1994; 114: 804–6.
5. Beaudouin E, Defendi F, Picaud J et al. Iatrogenic angioedema associated with ACEi, sitagliptin, and deficiency of 3 enzymes catabolizing bradykinin. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2014; 46: 119–22.
6. Cilia La Corte AL, Carter AM, Rice GI et al. A functional XPNPEP2 promoter haplotype leads to reduced plasma aminopeptidase P and increased risk of ACE inhibitor-induced angioedema. Hum Mutat 2011; 32: 1326–31.
7. Brown NJ, Byiers S, Carr D et al. Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Use Associated With Increased Risk of ACE Inhibitor-Associated Angioedema. Hypertension 2009; 54: 516–23.
8. Nielsen EW. Hypotensive shock and angio-oedema from angiotensin II receptor blocker: a class effect in spite of tripled tryptase values. J Intern Med 2005; 258: 385–7.
9. Strassen U, Bas M, Hoffmann TK, Knopf A, Greve J. Treatment of angiotensin receptor blocker-induced Angioedema: A case series. The Laryngoscope 2015; EPub.