Takk til Ulrik Fredrik Malt for en interessant kommentar til mitt innlegg om SSRI og depresjon.

Malt mener Hamilton depresjonsskala (HAM-D) totalskår ikke er så relevant ut over at myndighetene bruker 50% reduksjon som kriterium for å akseptere effekt. Antidepressiva er imidlertid godkjent på bakgrunn av HAM-D totalskår, og enhver vurdering av effekt må nødvendigvis gjøres på bakgrunn av de data som ga medisinen godkjenning.

Malt skriver at Kirsch og medforfattere sitt (1) funn, hvor antidepressiva ikke viste klinisk relevant effekt på mild og moderat depresjon, blir motbevist av Melander og medforfattere (2). I Melander sin studie var 50% reduksjon i HAM-D regnet som klinisk relevant effekt, og det ble registrert at 49% hadde effekt på antidepressiva mot 33% på placebo. Men flere statistikere er kritiske til deling av kontinuerlige variabler i to grupper når dette ikke er strengt nødvendig (3, 4). Dikotomisering kan forenkle tolkningen av data, men fører til tap av teststyrke, og små forskjeller kan blåses opp ved at tall rundt terskelverdien havner i ulike kategorier. Det kan også skape en illusjon om at små forskjeller synes større enn de egentlig er (5). Kirsch og medforfattere sitt funn støttes for øvrig av andre undersøkelser (6, 7).

Videre kritiserer Malt den nye danske metaanalysen (8) som viser at antidepressiva ikke virker på alvorlig depresjon, for bruken av HAM-D totalskår. Denne kritikken stikker dog neppe særlig dypt, da Malt kritiserer Kirsch på bakgrunn av Melander som også brukte HAM-D totalskår i sin studie.

Malt trekker så fram sin egen studie (9) for å vise «betydningen av reduksjon i totalskår versus effekt på nøkkelsymptomer». Malts studie har imidlertid en del svakheter, i likhet med mange andre studier på effekt av antidepressiva. Studien ekskluderte pasienter som reduserte sin MADRS skår mer enn 25% i løpet av en observasjonsuke. Det er sannsynlig at disse pasientene ville vannet ut effekten av sertralin (SSRI) og mianserin ved at de ble friske på placebo. Studien ekskluderte dessuten pasienter som tidligere ikke hadde hatt effekt av sertralin eller mianserin. Dette favoriserer aktiv behandling indirekte ved at kjente non-respondere utelukkes fra studien. Videre ble bruken av psykotrope medikamenter seponert 1-2 uker før randomisering uten at studien beskriver hvilke stoffer, og i hvilken grad disse pasientene ble randomisert til placebo eller aktiv behandling. Kort utvaskingsperiode øker sannsynligheten for seponeringssymptomer og kan føre til dårligere utfall for placebogruppen. Det ble også tillatt bruk av nitrazepam uten at denne bruken ble beskrevet nærmere i studien. Mulige bivirkninger av SSRI bagatelliseres som «trolig få og ganske ubetydelige» (9) hvilket er påfallende da én person på SSRI begikk selvmord. Med bare 122 pasienter på SSRI er ikke dette betryggende, selv om det selvsagt ikke kan sluttes noe sikkert om årsaksforholdene. Det ble heller ikke brukt aktivt placebo til tross for at studier som bruker aktiv placebo viser dårligere effekt av medisin mot placebo. Oppfølgingstiden på 24 uker kunne også vært lenger da mange pasienter anbefales å gå på SSRI over lengre tid. I lys av dette synes jeg det faktum at hele 47% av pasientene på placebo pluss veiledning ble bedre mot 61% på SSRI pluss veiledning gis for lite oppmerksomhet.

RELIS har nylig vurdert kunnskapsgrunnlaget for antidepressiva og konkluderer: «SSRI har statistisk signifikant effekt på symptomer ved depresjon utover placebo. Det er derimot usikkert om denne effekten er klinisk relevant. Samtidig har SSRI en ikke ubetydelig risiko for bivirkninger, også alvorlige. Pasientene utsettes også for risiko for seponeringssymptomer, og behov for nedtrapping over flere uker ved avslutning av behandlingen.» (10).

At Malt som er nyvalgt leder av Norsk psykiatrisk forening ikke lenger vurderer debatten om den kliniske effekten til SSRI som meningsfull synes jeg er rart.

Litteratur
1. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB et al. Initial severity and antidepressant benefits: a metaanalysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45.
2. Melander H, Salmonson T, Abadie E et al. A regulatory Apologia—A review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharm 2008; 18: 623–627.
3. Altman DG, Royston P. The cost of dichotomising continuous variables. BMJ. 2006 May 6;332(7549):1080. Review.
4. MacCallum RC, Zhang S, Preacher KJ et al. On the practice of dichotomization of quantitative variables. Psychol Meth 2002;7:19-40.
5. Kirsch I, Moncrieff J. Clinical trials and the response rate illusion. Contemp Clin Trials. 2007 Jul;28(4):348-51. Epub 2006 Dec 19.
6. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Antidepressant Drug effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-Analysis. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2010;303(1):47-53.
7. Khin NA, Chen YF, Yang Y et al. Exploratory analyses of efficacy data from major depressive disorder trials submitted to the US Food and Drug Administration in support of new drug applications. J Clin Psychiatry 72(4):464
8. Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus placebo in patients with major depressive disorder, A systematic review with meta-analysis and Trial Sequential Analysis. BMC Psychiatry 2017; 17:58.
9. Malt UF, Robak OH, Madsbu H-P et al. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)—I: randomised double blind study. BMJ 1999; 318:1180–4.
10. Langaas HC, Roland PDH. Hvor effektive er egentlig SSRI mot depresjon? RELIS versjon 06.04.2017. https://relis.no/content/4839/Hvor-effektive-er-egentlig-SSRI-mot-depresjon (09.05.17).