Kollegene Vaaler og Fasmer hevder i en kronikk at dokumentasjon for effekt av antidepressive legemidler er beskjeden frasett ved de mest "alvorlige" tilstandene (som de ikke definerer hva er) samtidig som de negative sidene (bivirkningene) er underkommunisert, spesielt selvmordsfare (1). De hevder videre at det er et overforbruk av antidepressiva; at disse ikke skal gis til pasienter med "bipolar depresjon" og at antidepressive legemidler som er brukt lenge bør vurderes seponert. En vesentlig svakhet er at de i stor grad bygger på forskning hentet fra spesialistpraksis som de overfører til også å gjelde allmennpraksis. Men selv om man kun fokuserer på spesialistpraksis leser undertegnede den vitenskapelige dokumentasjon omkring dette temaet annerledes enn forfatterne og er derfor langt på vei uenig i de konklusjoner som trekkes.

Effekt
Kunnskapssammenstilninger har entydig vist at antidepressive legemidler er effektive som behandling av "depresjoner" i allmenn praksis (2,3). Antall som må behandles for å utnytte en behandlingseffekt (number needed to treat = NNT) varierer fra 5 -9 i ulike studier (4) med 7 som medianverdi (3). Både den norske studien av behandling av depresjon i allmennpraksis (5) så vel som en systematisk kunnskapsoppsummering av svenske legemiddelmyndigheter som analyserte 56 behandlingsstudier (6) fant NNT = 7. Hvis man tar utgangspunkt i at det i Norge er omkring 3,5 millioner personer over 18 år, at 6 % av disse lider av en mild til alvorlig depresjon i løpet av ett år, og at det gis antidepressiver til halvparten av disse, innebærer NNT på 7 at 15750 flere tilfriskede personer ved behandling av antidepressiver over ett år i forhold til kun samtale og placebo. Det er en betydelig helsegevinst og fullt på høyde eller bedre enn mange andre medikamentelle intervensjoner i medisinen. BMJs best clinical practice, som er uavhengig av industrien, anbefaler da også at leger bør forskrive antidepressive legemidler ved depresjoner (7).

Depresjonens alvorlighet
Vaaler og Fasmer gjør et stort nummer ut av at det kun er ved de mest "alvorligste" depresjonene at antidepressiver er effektive og at dagens forskrivningspraksis derfor bør endres. De henviser blant annet til en mye sitert undersøkelse av psykologen Kirsch (8). Kirsch datagrunnlag er imidlertid begrenset. Han tok utgangspunkt i 47 studier, men ekskluderte deretter 12 av disse fra analysene fordi han ikke fikk tak i nøkkelinformasjon. Kun fire antidepressiva ble inkludert (fluoxetin, nefazodon, paroxetin, venlafaxin) i analysene. Et av disse (nefazodon) er senere er tatt av markedet pga uheldige bivirkninger og usikker effekt. Kirsch konkluderte med at effekten av antidepressiva var uavhengig av initial alvorlighetsgrad, men at dette ble forklart ved at placebo hadde dårligere effekt dess mer alvorlig deprimert pasienten var på inklusjonstidspunktet. Han mente derfor at antidepressive legemidler kun hjalp de mest alvorlig deprimerte. Som kjent er det dessuten mange andre innvendinger mot studien til Kirsch. Svenske legemiddelmyndigheter har gjort en betydeligere grundigere analyse og skaffet til veie den informasjon som Kirsch ikke fikk tak i samtidig som de inkluderte alle studier som var tilgjengelige uten å begrense seg til tre legemidler. Det medførte at 56 studier kunne inkluderes (6). Forfatterne konkluderer entydig med at antidepressiva er mer effektive enn placebo uavhengig av initial depresjonsalvorlighet. Det er senere kommet nye studier som også påpeker at det ikke nødvendigvis er slik at det kun er de mest alvorlige depresjonene, vurdert ut fra Montgomery-Åsbergs depresjonsskala (MADRS) eller Hamiltons depresjonsskala (HAMD) som responderer på antidepressiva (9).

Når dette er sagt skal det imidlertid anføres at det er en viss sammenheng mellom størrelsen på effekt i forhold til placebo i forhold til alvorlighet målt ved hjelp av Montgomery-Åsbergs depresjonsskala (MADRS) og Hamiltons depresjonsskala (HAMD). Men like viktig som en formell skår på MADRS eller HAMD er antagelig type depresjon. Spesielt depresjoner med melankoliforme trekk synes å respondere godt (10). Det er ikke noen en til en sammenheng mellom slike kjennetegn og MADRS-skår.

Forebygging av nye episoder
Vaaler og Fasmer mener at leger bør vurdere å seponere antidepressive legemidler hos pasienter som har brukt slike lenge. Slik jeg ser det er det ikke god klinisk praksis så lenge legen har kliniske holdepunkter for at det antidepressive legemidlet har effekt. I motsetning til hva Vaaler og Fasmers fremstilling kan gi inntrykk av, er det utført en rekke langtidsstudier av effekten av å fortsette med antidepressive legemidler i forhold til å seponere disse (2,11-14). Disse studiene tyder klart på at det er færre tilbakefall hvis man fortsetter med antidepressive legemidler enn hvis man seponerer. For å forebygge nye depressive episoder er NNT anslått til 5 i forhold til placebo (4,13) hvilket er en betydelig gevinst. Til sammenligning er NNT 16 hva gjelder forebygging av alvorlig hjertesykdom ved bruk av statiner sml med placebo. Men det mangler gode studier fra allmenn praksis (15) og selv om enkelte studier kan tyde på at antidpressive legemidler har forebyggende effekt mot nye depresjoner hos ungdom, er også datagrunnlaget her svært usikkert (16).

Men selv om det er utført mange undersøkelser er det mange svakheter ved disse undersøkelsene og Vaaler og Fasmer har derfor rett i at det fortsatt er ønskelig med mer kunnskap om den forebyggende effekten av antidepressive legemidler ut over ½ år. Det kan imidlertid ikke tolkes dit hen at det er vist at langvarig antidepressiv behandling ikke har effekt. BMJ beste kliniske praksis anbefaler å vurdere vedlikeholdsbehandling over minst 3 til 5 år eller livstids vedlikeholdsbehandling (!) hos pasienter som har sin tredje depressive episode (7). Det anføres også, i tråd med god norsk praksis, at det kan være aktuelt med langvarig behandling allerede etter første nye episode hvis det foreligger risikofaktorer for nye episoder slik som en familieanamnese med bipolar lidelse; opptreden av en ny episode mindre enn ett år siden den forrige sluttet, hvis første depresjon debuterte allerede i tenårene, hvis depresjonen er dyp, hvis det har vært selvmordsforsøk (!) og hvis depresjonssymptomene kom plutselig.

Bivirkninger
I kronikken anføres det at antidepressive legemidler gir mange og alvorlige bivirkninger. Påstanden står i motsetning til forskningen som viser at alvorlige bivirkninger definert som antall pasienter som skal behandles for en skade (engelsk: harm) en person (NNTH) ved bruk av antidepressive legemidler (SSRI) er lavt, anslagsvis NNTH 20-90 (3). SSRI er derfor en gruppe legemidler som av de fleste tolereres godt. Det forhindrer selvfølgelig ikke at plagsomme bivirkninger kan forekomme hos enkelte. Hvordan slike kan håndteres i klinisk praksis er godt beskrevet i norske lærebøker (17, side 943-944) og bør ikke representere noe stort klinisk problem for den faglig oppdaterte legen.

Selvmordsproblematikk
Vaaler og Fasmer trekker frem øket forekomst av gjennomført selvmord som en mulig risiko ved bruk av antidepressive legemidler. I en stor amerikansk undersøkelse undersøkte man insidensen av selvmordsforsøk blant 7297 forskrivninger av antidepressiva og blant 54.123 personer som fikk initial psykoterapi for depresjon (18). Man fant en insidens av selvmordsforsøk på 1.124 pr. 100.000 blant dem som fikk antidepressiva og 778 pr. 100.000 av dem som initialt fikk psykoterapi. Til sammenligning var forekomst av selvmordsforsøk ved forskrivning av antidepressiva i allmennpraksis 301 pr. 100.000. Tilsynelatende bekreftet derfor studien Vaaler og Fasmers påstander. Men, korrigerte man for antall selvmordstanker og forsøk den siste måneden forut for behandlingskontakt, var forholdet mellom tanker og forsøk etter behandlingsstart av de ulike terapier det samme etter behandlingsstart. Det var med andre ord ingen økning knyttet til bruk av antidepressiva. Undersøkelser som kun fokuserer på forekomst av selvmordstanker og forsøk etter behandlingsstart kan med andre ord feilaktig knytte initiering av medikasjon til øket forekomst av selvmordstanker og -forsøk etter behandlingsstart.

Nyere forskning reiser til og med spørsmål om det er initiering av behandling i seg selv, uansett hvilken behandling som gis, som er forklaringen. Og da kommer spørsmålet om antidepressiv behandling kanskje kan utløse mindre suicidale tanker enn alternative behandlingsformer? I en studie sammenlignet man forekomst av suicidale tanker hos personer som fikk SSRI med personer som fikk psykoterapi. Forfatterne konkluderte med at SSRI var forbundet med lavere (!) risiko for suicidale tanker enn psykoterapi (19).

Det må nok flere studier til å avklare dette punktet, men vi kan konkludere med at til tross for at en mulig sammenheng mellom bruk av antidepressiva og øket forekomst av suicidalitet har vært drøftet i decennier, er det hittil ikke vist noen sikker sammenheng (2,4). Hos personer under 25 år er det riktignok - på gruppenivå - en lett økning i forekomst av selvmordstanker, men ikke gjennomførte suicid. Derimot er det undersøkelser som kan tyde på at antidepressiv behandling kan redusere forekomst av selvmord (2,4). I en longitudinell undersøkelse av 403 pasienter som for 48-52 år siden hadde vært hospitalisert for alvorlig depresjon (20) var selvmordsraten var doblet blant dem som i denne perioden IKKE hadde fått antidepressiva. I hvilken grad det er en sammenheng mellom suicidal adferd og forskrivning av antidepressive legemidler i befolkningen generelt er det imidlertid ingen allmenn enighet om.

Antidepressiva ved bipolare depresjoner
Vaaler og Fasmer mener også at antidepressiva ikke skal brukes ved bipolare depresjoner, blant annet ved henvisning til en norsk undersøkelse fra Østmarka sykehus som fant at øket antall selvmordsforsøk var relatert til antallet behandlinger med antidepressiva (21). Jeg kan ikke se at undersøkelsen, som jeg dessuten er medforfatter på, gir støtte for påstanden. Undersøkelsen var en retrospektiv undersøkelse av innlagte pasienter og sier noe om samvariasjon, men ikke noe om årsak. Det kan meget vel være at det var øket suicidalitet som medførte at pasientene oftere fikk antidepressiva og ikke omvendt.

For øvrig er det min oppfatning at det er trygt å bruke antidepressive legemidler som monoterapi i behandling av bipolare lidelser type II og III. Bipolare depresjoner er som regel kjennetegnet ved melankolsk symptomatologi, og det er gode holdepunkter for at pasienter med melankolske symptomer responderer særlig godt på antidepressive legemidler (10,22). Men behandling av bipolare depresjoner er et område hvor det er mangel på gode studier. De av oss som særlig forsker på, utreder og behandler bipolare depresjoner type II og III ser nok derfor svært annerledes på dette enn personer med annet faglig erfaringsgrunnlag. Når DSM-V og senere ICD- 11 innfører bipolar lidelse type II som en lidelse klart adskilt fra type I (manisk-depressiv sinnslidelse), vil dette forhåpentligvis føre til studier som kan avklare dette punktet. Inntil da må vi nok leve med at ulike spesialister vil ha svært ulikt syn på berettigelsen av å bruke antidepressive legemidler i behandling av bipolare depresjoner.

Legemiddelindustriens rolle
Vaaler og Fasmer tilskriver mye av dagens forskrivningspraksis av antidepressiver til det de betegner som "legemiddelindustriens ukritiske markedsføring". Jeg synes dette er en fraskrivelse av legers eget ansvar for sin forskrivningspraksis. Riktignok vil de fleste som skal selge eller overbevise andre om en behandlings fortreffelighet, det være seg et legemiddel eller andre behandlingsformer, gjerne fremstille effekt og nytte i et best mulig perspektiv. Men legemiddelindustrien redegjør faktisk også for både bivirkninger og risiko, hvis man hører etter og leser dokumentasjonen som følger med legemidler. Dette i motsetning til de som "selger" andre terapiformer hvor registrering av eventuelle bivirkninger gjennomgående er så å si fraværende og sjelden eller aldri omtales som noe problem.

Avslutningskommentar
Antidepressive legemidler brukes ikke bare mot depresjoner, men også mot en rekke andre psykiske lidelser som for eksempel panikklidelse, sosial fobi, generalisert angst, visse former for spiseforstyrrelser og personlighetsforstyrrelser. Ofte brukes refusjonskoden F3 fordi det foreligger depressive symptomer. Man kan derfor ikke anta at antallet forskrivninger av antidepressive legemidler generelt eller F3 forskrivninger i reseptregisteret spesielt uttrykker hvor mange som bruker legemidler mot depresjon i diagnostisk forstand. Dessuten, når kanskje ikke mer enn 1/3 av pasienter med psykiske lidelser behandles med legemidler av typen antidepressiver (som kan brukes ved de fleste psykiske lidelser) kan det i høy grad diskuteres om det er korrekt å snakke om overforbruk av antidepressive legemidler. Det motsatte kan faktisk være en like naturlig tolkning.

Det som Vaaler, Fasmer og jeg er enige om er imidlertid at dagens forskrivningspraksis av antidepressive legemidler sikkert kan bli enda bedre i betydningen mer individualisert. Blant annet bør helsevesenet kanskje bli flinkere til å integrere psykososiale og medikamentelle tiltak i behandling av depresjoner (23,24). Men å hevde at det foreligger empirisk dokumentasjon for at norske legers forskrivningspraksis radikalt må endres, kan jeg ikke se at de har grunnlag ut fra de data de legger til grunn i sin kronikk.

Ulrik Fredrik Malt

 
.
Referanser
1. Vaaler AE, Fasmer OB. Antidepressive legemidler - klinisk praksis må endres. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:428-30
2. Sartorius N, Baghai TC, Baldwin DS, et al. Antidepresant medications and other treatments of depressive disorders: a CINP task force report based on a review of evidence. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (Suppl 1): S1-207.
3. Arroll B, Elley CR, Fishman T, et al. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD007954. DOI: 10.1002/14651858.CD007954.
4. Baghai TC, Blier P, Baldwin DS, et al. Executive summary of the report by the WPA section on pharmacopsychiatry on general and comparative efficacy and effectiveness of antidepressants in the acute treatment of depressive disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012;262:13-22.
5. Malt UF, Robak OH, Madsbu HP, et al. The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP) - I: randomized double blind study. BMJ 1999; 318:1180-4.
6. Melander H, Salmonson T, Abadie E, et al. . A regulatory Apologia--a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:623-7.
7. http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/55/treatment.html; (besøkt 2.3.2013)
8. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med., 5 (2) (2008), p. e45
9. Gibbons RD, Hur K, Brown CH, et al. Who benefits from antidepressants?: Synthesis of 6-week patient-level outcomes from double-blind placebo controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine. Arch Gen Psychiatry 2012; 69:572-9.
10. Yang S-J, Stewart R, Kang H-J, et al. Response to antidepressants in major depressive disorder with melancholic features: the CRESCEND study. J Affect Disorders 2013; 144:42-50.
11. Geddes JR, Carney SM, Davies C, et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 653-661.
12. Kornstein SG. Maintenance therapy to prevent recurrence of depression: summary and implications of the PREVENT study. Expert Rev Neurother 2008; 8:737-42
13. Kok RM, Heeren TJ, Nolen WA. Continuing treatment of depression in the elderly: a systematic review and meta-analysis of double-blinded randomized controlled trials with antidepressants.Am J Geriatr Psychiatry. 2011;19:249-55.
14. Wilkinson P, Izmeth Z. Continuation and maintenance treatments for depression in older people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD006727. DOI: 10.1002/14651858.CD006727.pub2.
15. Piek E, van der Meer K, Nolen WA. Guideline recommendations for long-term treatment of depression with antidepressants in primary care - a critical review. Eur J Gen Pract 2010; 16:106-12.
16. Cox GR, Fisher CA, De Silva S, et al. Interventions for preventing relapse and recurrence of a depressive disorder in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD007504. doi: 10.1002/14651858.CD007504.pub2.
17. Malt UF, Andreassen OA, Melle I, Årsland D, red. Lærebok i psykiatri. Oslo. Gyldendal akademiske 2012.
18. Simon GE, Savarino J. Suicide attempts among patients starting depression treatment with medications or psychotherapy. Am J Psychiatry. 2007;164:1029-34.
19. Rucci P, Frank E, Scocco P, et al. Treatment-emergent suicidal ideation during 4 months of acute management of unipolar major depression with SSRI pharmacotherapy or interpersonal psychotherapy in a randomized clinical trial. Depress Anxiety. 2011; 28:303-9.
20. Angst J, Hengartner MP, Gamma A, et al. Mortality of 403 patients with mood disorders 48 to 52 years after their psychiatric hospitalisation. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2012 Nov 4. [Epub ahead of print]
21. Finseth PI, Morken G, Andreassen OA, et al. Risk factors related to lifetime suicide attempts in acutely admitted bipolar disorder inpatients. Bipolar Disord. 2012 Nov;14(7):727-34
22. Parker G, Blanch B, Paterson A, et al. The superiority of antidepressant medication to cognitive behavior therapy in melancholic depressed patients: a 12-week single-blind randomized study. Acta Psychiatr Scand 2012; Dec 14 doi:10.1111/acps.12049 [E-pub ahead of print].
23. Archer J, Bower P, Gilbody S, et al. Collaborative care for depression and anxiety problems. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: CD006525. DOI: 10.1002/14651858.CD006525.pub2.
24. Cox GR, Callahan P, Churchill R, et al. Psychological therapies versus antidepressant medication, alone and in combination for depression in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD008324. DOI: 10.1002/14651858.CD008324.pub2.