I artikkelen "Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling" gjengir jeg funn fra hjerneforskningen som etter min mening tyder på at de kliniske effektene av behandlingen beror på en traumatisk påvirkning av hjernen [1]. På dette grunnlaget oppfordret jeg til faglige og etiske overveielser med tanke på den videre bruken av behandlingsformen.

I en kommentar til artikkelen uttaler ikke Ole Steen seg om virkningsmekanismene ved ECT, utover å beskrive det som problematisk at disse mekanismene ikke kan forklares. Isteden fremmer Steen en bekymring for at den i utgangspunktet strenge indikasjonen for bruken av ECT i Norge er i ferd med å utvides og viser til at behandlingen gis til pasienter med stemningslidelser som ledd i personlighetsforstyrrelser. Andre bekymringsfulle aspekter som Steen fremhever er bruken av "vedlikeholds-ECT", ordinering av ECT mot pasienters vilje, og gjennomganger fra NICE om at en tredel av pasientene rapporterer om hukommelsesvansker etter behandlingen. Han konkluderer med at det bør settes et skarpere søkelys på bruken av ECT i Norge og at det i motsetning til i dag bør føres systematiske oversikter over bruk og indikasjon. Jeg er enig med Steen i disse betraktningene og mener at de understrekes av forskningen om (tvilsomme) virkningsmekanismer ved ECT og mangelen på dokumentasjon fra placebo-kontrollerte studier om at kliniske effekter vedvarer etter behandlingsslutt [2, 3].

I en annen kommentar fremviser Per Bergsholm, en ledende person i ECT-feltet i Norge, et ganske annerledes syn på behandlingsformen. Bergsholm går detaljert gjennom evidensen jeg har lagt frem og argumenterer for at denne ikke er i tråd med hjernetraume og stress men at den tvert imot på alle punkter viser at ECT har positive, restorative effekter på hjernefunksjon. Han mener at endringene som ses i frontallappene og temporallappene etter ECT er positive og ikke betenkelige, slik jeg har skrevet. I tillegg mener han at kognitive funksjoner snarere bedres enn forverres etter ECT og at pasienter ikke erfarer vedvarende hukommelsessvikt etter behandlingen. Hukommelsesproblemene skyldes heller grunnlidelsen til pasientene, hevder han, og den viktigste "bivirkningen" er den feilen pasientene gjør når de attribuerer hukommelsesproblemene til ECT. Grunnet en kort tidsfrist fra Tidsskriftet (ett døgn) må jeg i denne omgang gi et avgrenset tilsvar på Bergsholms omfattende kommentar.

Alvorlig (psykotisk) depresjon, den sentrale indikasjonen for ECT (når all annen behandling skal ha vært forsøkt) er karakterisert ved svekket funksjon i den fremre hjernebarken og temporallappene sett i forhold til personer med normalt god psykisk helse. Dette inkluderer kompromittert aktivitet i dorsolaterale prefrontale områder og anterior cingulate så vel som i prosesseringen av emosjonell informasjon i den ventrale og orbitale fremre hjernebarken [4, 5]. I disse områdene ses også redusert volum [6]. Svekket funksjon og volumreduksjon ses også i temporallappene, herunder hippocampus, ved depresjon [7, 8]. Etiologisk sett er slike svekkelser en naturlig følge av stresserfaringene og tilknyttet aktivering av HPA-aksen som er veldokumentert ved utviklingen av depresjon [9]. Svekkelsene i frontal- og temporallappfunksjon oppfattes som regel som sentrale for de kognitive og emosjonelle endringene som ses i lidelsen [10]. Dette er igjen i tråd med at adekvat funksjon i frontal og temporallappfunksjon vanligvis oppfattes som essensielt for kognisjon og emosjon generelt. Det er derfor spesielt viktig hvordan ECT påvirker frontotemporale nettverk og jeg vil fokusere på i dette i det følgende.

Effekter av ECT på frontal og temporallappfunksjon

Helt siden 1940-tallet har EEG-studier konsistent vist at ECT reduserer fyringsaktiviteten i frontotemporale nettverk, med spesielt uttalt reduksjon i dorsolateral prefrontal korteks og anterior cingulate der svekkelser i utgangspunktet er uttalt ved depresjon. Spesielt ses en økt spredning av deltabølgeaktivitet (1-4 Hz), noe som normalt ses i non-REM-søvn der bevissthetsnivået er sterkt redusert. Bergsholm virker å være enig i dette empiriske faktum. Nokså uortodoks er imidlertid hans forklaring av den økte deltabølgeaktiviteten som "økt evne til avkobling". Spredning av deltabølger ses for eksempel også etter anfall ved temporallappsepilepsi, der det er knyttet til redusert bevissthet og kognitiv dysfunksjon [11], og det ses ved encefalopatier [12] og hjernetraumer [13]. En spredning av deltabølger har normalt direkte følger for de nevropsykologiske funksjonene som understøttes av frontotemporale nettverk. I funksjonelle tilstander er glutamat - GABA nevrale ensembler, som utgjør de funksjonelle enhetene i nevrale nettverk, karakterisert ved en balansert aktivitet i gammaspekteret (30 Hz til 150 Hz), og dette blir finjustert til nettverksspesifikk aktivitet ved prosessering av informasjon [14]. Det er denne nettverksspesifikke aktiviteten som blir blokkert når en ser en spredning av deltabølger, som etter ECT. I følge grunnkunnskap i nevrovitenskapene [15] er det naturlig at konsekvensen blir svekket bevissthet og funksjonstap, som for kognitive kontrollfunksjoner og hukommelse. Når Bergsholm skriver at en spredning i deltabølgeaktivitet er "nettopp det man tilsikter" så indikeres at ECT-psykiatere faktisk søker å påføre pasientene nevropsykologisk svikt(!) I dette fagfeltet vet man altså at slik svikt er viktig for endring av det kliniske bildet hos pasienten, i motsetning til det jeg indikerte (insuerte, i følge Bergsholm) i min opprinnelige artikkel. Her må jeg altså modifisere meg; det er ikke slik at betydningen av frontotemporal svikt er ukjent for ECT-psykiatere, det er snarere slik at de omskriver dette til å være en positiv effekt.

I kontrast til overnevnte hevder Bergsholm at ECT ikke svekker men til og med styrker kognitiv funksjon. Han viser her særlig til en metaanalyse av Semkovska og McLoughlin [16]. Metaanalysen tok ikke i betraktning effekten av gjentatt testing, som bør føre til bedring på kognitive tester, og den inkluderte ikke adekvate kontrollgrupper som fikk annen behandling. Sistnevnte er nødvendig for å skille mellom kognitive effekter som skyldes lettelse i humøret (uansett årsak) og ECT. I tillegg inkluderte ikke metaanalysen til Semkovska og McLoughlin autobiografisk hukommelse, den kognitive funksjonen som er mest veldokumentert å svikte etter ECT. En rekke studier har rapportert om svikt i autobiografisk hukommelse i uker til måneder etter behandlingsslutt (som sammenliknet med før behandlingen) [17], inklusive studier av nyere ECT-metoder basert på unilateral administrering av korte strømpulser [18]. Dose effekt sammenhenger er rapportert mellom mengden ECT som gis og både svikt i autobiografisk hukommelse og frontotemporal svekkelse [19-25]. Jeg finner det forbløffende at denne typen funn ikke får Bergsholm til å være åpen for muligheten for at pasienter faktisk kan oppleve vedvarende kognitiv svikt grunnet ECT, og jeg blir betenkt når han likevel påstår at slik svikt heller handler om pasientens lidelse og om feilattribueringer når pasientene viser til ECT som årsaken.

Effekten av ECT på frontotemporal funksjon er undersøkt ikke kun med EEG men også med hjerneavbildningsmetoder, særlig PET. Når det gjelder denne forskningen fremmer Bergsholm ulike argumenter, som å gjenta at redusert funksjonalitet etter ECT egentlig indikerer "økt hvile". Han hevder også at endringene i blodgjennomstrømning (cerebralt aktiveringsnivå) som er rapportert fra slike undersøkelser "fortsatt så inkonsistente at man ikke kan trekke bestemte slutninger". Jeg tolker sistnevnte til å bety at også Bergsholm ser betydningen av denne typen forskning. Slik sett fremstår det som vesentlig å poengtere at det ikke er slik at funnene som foreligger her er inkonsistente. Årsaken til forvirringen er trolig at ikke alle slike studier har undersøkt absolutte endringer i blodgjennomstrømning (dvs. aktiveringsnivå; og jeg er usikker på hva Bergsholm sikter til når han skriver "cerebral gjennomblødning" som høres heller ille ut). Flere av disse studiene har i stedet fokusert på relative endringer i enkelte områder sett opp mot de globale endringene en ser i hjernen etter ECT [26-32]. Dvs. at en har brukt endringene i hjernebarken generelt eller i cerebellum som referanseramme for å undersøke om metabolske endringer i spesifikke deler av hjernen fraviker fra de generelle endringene som ses etter ECT. Når slike studier har rapportert om “økt aktivitet" etter ECT siktes det egentlig til at den lokale reduksjonen i aktiviteten er mindre enn den reduksjonen som ses i hjernen generelt. Når en tar dette metodisk viktige poenget i betraktning så tegner hjerneavbildningsstudiene et entydig bilde av deaktivering (svekket funksjon) etter ECT [3].

Relevansen av den frontotemporale svikten (decellerering, deaktivering) for det en betrakter som klinisk effekt eller terapeutisk respons er dokumentert i direkte studier av sammenhengen [1, 3]. Dette er funn som har ført til at sentrale fagfolk i ECT-feltet har fremmet teorier om at frontotemporal svikt ligger til grunn for kliniske endringer [19, 33] (En slik forståelsesmodell er altså ikke noe jeg har funnet på, slik som Bergsholm indikerer). De kliniske effektene av ECT har i disse studiene blitt operasjonalisert som reduserte skårer på allment brukte depresjonsinstrumenter; det er irrelevant når Bergsholm tillegger meg et syn om at jeg betrakter slike responser som rent atferdsmessige og ikke knyttet til kognisjon og emosjon; selvsagt er de det. Denne påstanden fra Bergsholm er samtidig en avsporing; det vesentlige er at svekket frontotemporal funksjon etter ECT som sammenliknet med før behandlingen utgjør et sentralt grunnlag for de kliniske endringene som ses. Disse kliniske endringene er samtidig kortvarige (uker til måneder) for en betydelig andel av mottakerne av intervensjonen, hvilket igjen ligger til grunn for en uttalt bruk av vedlikeholds-ECT [34, 35]. En slik kortvarig klinisk respons er fullt i tråd med varigheten (uker til måneder) av den frontotemporale svekkelsen indusert av ECT [3]. Derfor er det rimelig å spørre seg om hva slags endringer det er en observerer etter ECT og om ikke disse er essensielt annerledes enn de positive endringene en kan forvente å se når funksjonen i frontotemporale nettverk i stedet blir gjenopprettet.

Det er empirien om frontotemporale svekkelser etter ECT som utgjør hovedgrunnlaget for min konklusjon om at det som klinikere oppfatter som terapeutisk respons, i bunn og grunn reflekterer stress/traumepåvirkning. Det er veldokumentert at stress og kortikosteroidaktivering er nært knyttet til kompromittert frontotemporal funksjon [36, 37]. Sentralt i dette er at stress aktiverer HPA-aksen. ECT påvirker HPA-aksen i tilstrekkelig grad til at en ser angiogenese i kommandosenteret i de parvocelluære internevronene i den paraventrikulære hypothalamus. Dette tyder på sterk nevral aktivering, i tråd med akutt stresspåvirkning. Det er riktignok ikke slik at det er dokumentert at HPA-aktiveringen etter ECT bidrar til frontotemporal svikt (i tillegg til den direkte effekten av strømmen på hjernebarken), dette synes det som ECT-feltet ikke har undersøkt. En slik kopling er imidlertid høyst sannsynlig basert på annen forskning. Selv kortvarige kortisoløkninger er knyttet til frontotemporale endringer og funksjonssvikt [36]. Ved ECT kommer slike effekter for mange pasienter i tillegg til svekket frontotemporal funksjon som følge av stress tidligere i livet. Det er derfor ikke urimelig å betrakte ECT som en videreføring av de stressende miljøpåvirkningene som i utgangspunktet har bidratt til psykisk lidelse.

Konklusjon

Spørsmålet om virkningsmekanismene ved ECT er essensielt. Hvis effektene av ECT beror på svekket frontotemporal funksjon, noe som er en typisk konsekvens av alvorlig stress og hjernetraumer, så følger det at behandlingen prinsipielt står i motsetning til den Hippokratiske eden om først og fremst ikke å gjøre skade [38]. Det er tydelig at sentrale psykiatere i ECT-feltet i dag er uenige i en slik forståelse. Andre, som Ole Steen og brukerorganisasjoner (se http://www.wso.no/?s=2&id=54), uttrykker som meg en bekymring. Forståelsen av at ECT kan gi en klinisk effekt gjennom negative effekter på hjernen er ikke ny og selvsagt ikke noe kun jeg og et par kollegaer uttrykker, slik Bergsholm antyder. Kritikerne har vært og er mange, se for eksempel [39-42]. Slike teorier ble faktisk lagt frem allerede på 1940-tallet. Walter Freeman, som importerte ECT til USA fra Europa, skrev i 1941 at "The greater the damage, the more likely the remission of psychotic symptoms… Maybe it will be shown that a mentally ill patient can think more clearly and more constructively with less brain in actual operation" (s. 83) [43]. Myerson, en annen amerikansk psykiater fra samme tidsperiode, skrev i 1942: “There have to be organic changes or organic disturbances in the physiology of the brain for the cure to take place. I think the disturbance in memory is probably an integral part of the recovery process… Some of the very best cures that one gets are in those individuals whom one reduces almost to amentia." (s. 39) [44].

Det er ikke uten grunn at indikasjonene for ECT er restriktive eller at det arbeides aktivt med å utvikle alternative behandlingsformer (for eksempel transkraniell magnetisk stimulering). Det er heller ikke uten grunn at et utvalg i FDA har anbefalt å beholde ECT som en kategori 3 høyrisikometode. Likedan er det grunner til at bruken av ECT har avtatt sterkt de siste årene/ tiårene i en rekke land, som Nederland, Italia, New Zealand og England [17]. Etter min mening er det nå rimelig at kompetente leger, nevropsykologer og andre fagpersoner uten tilknytning til ECT-feltet gjør et dypdykk i ECT-forskningen for å danne seg sin egen mening om den foreliggende forskningen med all dens metodiske begrensninger og fallgruver.

Referanser

1. Fosse, R., Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling. Tidssk Nor Legeforen, 2013. 133: p. 1915-16.
2. Read, J. and R. Bentall, The effectiveness of electroconvulsive therapy: a literature review. Epidemiol Psichiatr Soc, 2010. 19(4): p. 333-47.
3. Fosse, R. and J. Read, Electroconvulsive treatment: hypotheses about mechanisms of action. Frontiers in Psychiatry, 2013. 3: p. http://www.frontiersin.org/neuropsychiatric _imaging_and_stimulation/10.3389/ fpsyt.2013.00094/abstract.
4. Fitzgerald, P.B., et al., A meta-analytic study of changes in brain activation in depression. Hum Brain Mapp, 2008. 29(6): p. 683-95.
5. Mayberg, H.S., et al., Paralimbic hypoperfusion in unipolar depression. J Nucl Med, 1994. 35(6): p. 929-34.
6. Botteron, K.N., et al., Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression. Biol Psychiatry, 2002. 51(4): p. 342-4.
7. Drevets, W.C., J.L. Price, and M.L. Furey, Brain structural and functional abnormalities in mood disorders: implications for neurocircuitry models of depression. Brain Struct Funct, 2008. 213(1-2): p. 93-118.
8. Rigucci, S., et al., Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies. World J Biol Psychiatry, 2010. 11(2 Pt 2): p. 165-80.
9. Schlosser, N., O.T. Wolf, and K. Wingenfeld, Cognitive correlates of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depression. Expert Rev Endocrinol Metab 2011. 6: p. 109-126.
10. Landrø, N.I. and S. Andersson, Et nevrokognitivt perspektiv på utvikling og behandling av unipolare depresjoner. Tidsskrift for Norsk Psykologforening, 2012. 49: p. 14-20.
11. Yang, L., et al., Spectral and spatial shifts of post-ictal slow waves in temporal lobe seizures. Brain, 2012. 135(Pt 10): p. 3134-43.
12. Kaplan, P.W. and A.O. Rossetti, EEG patterns and imaging correlations in encephalopathy: encephalopathy part II. J Clin Neurophysiol, 2011. 28(3): p. 233-51.
13. Huang, M.X., et al., An automatic MEG low-frequency source imaging approach for detecting injuries in mild and moderate TBI patients with blast and non-blast causes. Neuroimage, 2012. 61(4): p. 1067-82.
14. Buzsaki, G. and X.J. Wang, Mechanisms of gamma oscillations. Annu Rev Neurosci, 2012. 35: p. 203-25.
15. Tononi, G. and C. Koch, The neural correlates of consciousness: an update. Ann N Y Acad Sci, 2008. 1124: p. 239-61.
16. Semkovska, M. and D.M. McLoughlin, Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry, 2010. 68(6): p. 568-77.
17. Read, J., et al., Electroconvulsive therapy, in Models of Madness, J. Read and J. Dillon, Editors. 2013, Routledge: London. p. 90-104.
18. Verwijk, E., et al., Neurocognitive effects after brief pulse and ultrabrief pulse unilateral electroconvulsive therapy for major depression: a review. J Affect Disord, 2012. 140(3): p. 233-43.
19. Sackeim, H.A., et al., The effects of electroconvulsive therapy on quantitative electroencephalograms. Relationship to clinical outcome. Arch Gen Psychiatry, 1996. 53(9): p. 814-24.
20. Sackeim, H.A., Memory and ECT: from polarization to reconciliation. Journal of ECT, 2000. 16(2): p. 87-96.
21. Daniel, W.F., et al., ECT-induced amnesia and postictal EEG suppression. Biol Psychiatry, 1985. 20(3): p. 344-8.
22. Horne, R.L., et al., Comparing bilateral to unilateral electroconvulsive therapy in a randomized study with EEG monitoring. Arch Gen Psychiatry, 1985. 42(11): p. 1087-92.
23. Krystal, A.D., et al., EEG evidence of more "intense" seizure activity with bilateral ECT. Biol Psychiatry, 1992. 31(6): p. 617-21.
24. Squire, L.R., ECT and memory loss. Am J Psychiatry, 1977. 134(9): p. 997-1001.
25. McCall, W.V., et al., Titrated moderately suprathreshold vs fixed high-dose right unilateral electroconvulsive therapy: acute antidepressant and cognitive effects. Arch Gen Psychiatry, 2000. 57(5): p. 438-44.
26. Awata, S., et al., Changes in regional cerebral blood flow abnormalities in late-life depression following response to electroconvulsive therapy. Psychiatry Clin Neurosci, 2002. 56(1): p. 31-40.
27. Bonne, O., et al., Increased cerebral blood flow in depressed patients responding to electroconvulsive therapy. J Nucl Med, 1996. 37(7): p. 1075-80.
28. McCormick, L.M., et al., Metabolic correlates of antidepressant and antipsychotic response in patients with psychotic depression undergoing electroconvulsive therapy. J ECT, 2007. 23(4): p. 265-73.
29. Milo, T.J., et al., Changes in regional cerebral blood flow after electroconvulsive therapy for depression. J ECT, 2001. 17(1): p. 15-21.
30. Navarro, V., et al., No brain perfusion impairment at long-term follow-up in elderly patients treated with electroconvulsive therapy for major depression. J ECT, 2004. 20(2): p. 89-93.
31. Takano, H., et al., Time course of cerebral blood flow changes following electroconvulsive therapy in depressive patients--measured at 3 time points using single photon emission computed tomography. Keio J Med, 2006. 55(4): p. 153-60.
32. Vangu, M.D., et al., Effects of electroconvulsive therapy on regional cerebral blood flow measured by 99mtechnetium HMPAO SPECT. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003. 27(1): p. 15-9.
33. Nobler, M.S., et al., Regional cerebral blood flow in mood disorders, III. Treatment and clinical response. Arch Gen Psychiatry, 1994. 51(11): p. 884-97.
34. Bourgon, L.N. and C.H. Kellner, Relapse of depression after ECT: a review. J ECT, 2000. 16(1): p. 19-31.
35. Sackeim, H.A., et al., Continuation pharmacotherapy in the prevention of relapse following electroconvulsive therapy: a randomized controlled trial. JAMA, 2001. 285(10): p. 1299-307.
36. Arnsten, A.F., Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci, 2009. 10(6): p. 410-22.
37. Arnsten, A.F. and B.J. Casey, Prefrontal cortical organization and function: implications for externalizing disorders. Biol Psychiatry, 2011. 69(12): p. 1131-2.
38. Fosse, R., J. Read, and R. Bentall, Elektrokonvulsiv behandling ved alvorlig depresjon: i konflikt med den Hippokratiske eden? Tidsskrift for Norsk Psykologforening, 2011. 48: p. 1160-1171.
39. Sterling, P., ECT damage is easy to find if you look for it. Nature, 2000. 403(6767): p. 242.
40. Friedberg, J., Shock treatment, brain damage, and memory loss: a neurological perspective. Am J Psychiatry, 1977. 134(9): p. 1010-4.
41. Breggin, P., Brain-disabling treatments in psychiatry. 2008, New York: Springer.
42. Frank, L., The history of shock treatment. 1978, San Fransisco: Frank.
43. Freeman, W., Brain-damaging therapeutics. Diseases of the nervous system, 1941. 2: p. 81.
44. Myerson, A., Fatalities following ECT. Transactions of the American Neurological Association, 1942. 68: p. 39.