Tvilsom kritikk av elektrokonvulsiv behandling

I sin artikkel "Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling" skriver Roar Fosse at "den manglende kunnskapen eller enigheten om virkningsmekanismene er overraskende" etter bruk og omfattende studier siden 1930-årene (1). Men det er ikke noe mer kunnskap om de biologiske virkningsmekanismene ved psykofarmaka og psykoterapi. Ingen finner dette "overraskende" selv om psykofarmaka har vært brukt fra midten av 1900-tallet og psykoterapi fra 1800-tallet. Medisin og psykologi er empiriske fag der man som regel finner effektive behandlingsmetoder før man har den fulle og hele forklaringen, som man sjelden finner for noen behandling.
Fosse insinuerer at "de som har undersøkt virkningsmekanismene tegner et etter min mening nokså grelt bilde som feltet i liten grad ønsker å forholde seg til." Men kanskje ingen har oppfattet bildet som "grelt" andre enn Fosse og hans to medarbeidere, psykologene John Read (New Zealand) og Richard Bentall (Wales). Når Fosse skriver "I følge kritikere" refererer han i alle fall bare til sin egen trio og til Choi et al, som imidlertid er positive til ECT (2). Choi et al skriver om en kognitiv metode for å dempe hukommelsessvekkelsen under en ECT-serie, for å gjøre ECT til "a more appealing and more easily tolerated treatment for patients with severe depression who need this therapeutic option". Den forbigående hukommelsesforstyrrelsen bekymrer ca halvparten av pasientene (3). Det meste av dette er gått tilbake 3 dager etter siste ECT, og kognitive funksjoner er vanligvis bedre 15 dager etter ECT enn før (4, 5). Likevel kan opplevelsen av hukommelsessvikt under ECT-serien resultere i attribuering av senere hukommelsesvansker til ECT (6). Hukommelsesproblemer er normalt, plagsom for de fleste og bekymringsfullt for mange, og forsterkes av de sykdommene ECT brukes for. Derfor er attribuering av dette til ECT den viktigste bivirkningen ved behandlingen.

Elektroencefalografi (EEG)
Fosse hevder at ECT "svekker" frontal- og temporallappsfunksjonene fordi det registreres mer langsom aktivitet i EEG fra disse områdene etter ECT. Den langsomme EEG-aktiviteten betyr imidlertid ikke "svekkelse", men nedregulering og endring av hjerneaktiviteten i hvile, som tegn på synkronisering av synaptisk aktivitet i store neuronpopulasjoner med reduksjon i fyringshastighet (7). Det er ikke noe "feltet i liten grad ønsker å forholde seg til". Det gjenspeiler nettopp det man tilsikter. Evnen til avkobling og våkenhetgraden påvirker EEG i stor grad (8). Ved depresjon er pasienten anspent med depressiv grubling og svekket evne til å koble av. EEG er derfor dominert av høyfrekvent aktivitet (9). Etter ECT avtar i hvile rask EEG-aktivitet til fordel for uspesifikk langsom aktivitet, som tegn på økt evne til avkobling. Hvile-EEG vil da ligge nærmere det man ser ved total avslapning, søvnighet og søvn. Holder man derimot pasienten på et høyt våkenhetsnivå med kontinuerlig samtale under EEG-registreringen, forsvinner økningen av den langsomme aktiviteten (10).

Hjerneavbildningsstudier
Med referanse til fem hjerneavbildningsstudier ved ECT (11-15) har Fosse konklusjonen klar: "Svekket frontal- og temporallappsfunksjon etter behandling er med andre ord sterkt knyttet til det man oppfatter som klinisk respons …". Men ingen av studiene konkluderer slik. Reduksjon av cerebral gjennomblødning og metabolisme i hvile kan ikke si noe om hjernens funksjon er svekket eller styrket under aktivitet. Det kan være gunstig for hjernen å bruke minst mulig energi i hvile, og det kan ha vært slik at visse hjerneavsnitt under depresjonen har vært overaktive i hvile. Forøvrig er resultatene av slike undersøkelser fortsatt så inkonsistente at man ikke kan trekke bestemte slutninger (11, 15-20).

langtidspotensering (LTP)
Fosse mener at ECT har samme blokkerende effekt på langtidspotensering (LTP) i hippocampus som stress. Han bygger på en studie fra 1994 (21) med elektrokonvulsiv stimulering (ECS) på rotter. Denne forskergruppen og flere andre fant på 1990-tallet at også antidepressiver reduserte LTP (22, 23). Men nyere studier har kommet til motsatt resultat - SSRI øker LTP og motvirker stress-indusert svekkelse av LTP (23). Det samme gjelder ECS. En modell der dyr blir utsatt for "kronisk uforutsigbar mild stress" (CUMS) er blitt ledende på dette området. Når rotter blir utsatt for CUMS viser de atferd forenlig med anhedoni/tap av interesse, svekket LTP og reduksjon av synaptofysin, en markør for synaptisk struktur og funksjon. Disse forandringene blir motvirket av ECS (24). LTP blokkeres altså ikke av ECS, men styrkes, forenlig med at hukommelse og andre kognitive funksjoner bedres kort tid etter en effektiv ECT-serie (4, 5).

Stress og HPA-aksen
Fosse mener ECT fører til "redusert aktivitet og funksjonell svekkelse i frontotemporale nettverk" gjennom aktivering av hypothalamus, hypofysen og binyrene (HPA-aksen) (1). Men ECT har både en meget kortvarig aktiviserende og langvarig dempende/normaliserende effekt på HPA-aksen. Akutt og forbigående kortisolstigning ved den enkelte ECT-behandlingen har vært tenkt som en mulig årsak til forbigående hukommelsesforstyrrelse under en ECT-serie (25). Men det er usannsynlig fordi denne kortisolstigningen er liten, 0 - 50 % (26, 27), mens den normale kortisolutskillelsen i løpet av et døgn skjer i 7-10 i bølger der kortisol brått kan stige 50 - 200 % (28). Fysisk trening over 70 % av maksimalt oksygenopptak gir markert stigning av kortikotrofin (ACTH) og kortisol (29), uten at man tror dette gir hjerneskade. Forbigående moderat stress kan øke læring og hukommelse. Effekten av glukokortikoider på hukommelsen er vekslende. Lave nivåer forsterker og høyere nivåer svekker LTP (23). Korttids behandling med glukokortikoider kan hos friske hemme opphenting av hukommelse, men styrke lagringen. Etter to dagers behandling med deksametason var hukommelsen bedret hos pasienter med alvorlig depresjon, men redusert hos friske kontroller (30).
Vedvarende hyperaktivitet i HPA-aksen, som ses hos 40-80 % av pasienter med alvorlig depresjon, kan være med på å svekke kognitive funksjoner (30-33). Denne hyperaktiviteten normaliseres imidlertid av effektiv ECT (27, 33-36). Den parvocellulære del av den paraventrikulære kjernen (PVN) i hypotalamus produserer kortikotrofinutløsende hormon (CRH) og arginin vasopressin (AVP), som virker synergistisk på utskillelsen av kortikotrofin (ACTH). CRH kan i seg selv bidra til depressive symptomer (31). Men Nikisch og Mathé fant at CRH i spinalvæsken falt samtidig som nevropeptid Y (NPY) steg etter en ECT-serie, på samme måte som etter behandling med citalopram, fluoksetin og litium (37). Den forbigående økte utskillelsen av ACTH og kortisol ved de enkelte ECT-behandlingene synes altså ikke å være stimulert av CRH, men av AVP (26). Sakaida et al fant forøvrig at ECT ikke øker genuttrykkene verken for CRH eller AVP (38).
Det er holdepunkter for at redusert nivå av NPY bidrar til depresjon (37, 39). Jansson, Hellsten og Tingström fant hos rotte at ECS fører til en meget sterk proliferasjonen av endotelceller og nevronal aktivering i den ventromediale hypotalamuskjernen (VMH), som skiller ut NPY. Endotelceller produserer viktige nevronstimulerende stoffer, bl.a. nitrogenoksyd (NO), som er redusert hos pasienter med depresjon og schizofreni. Forfatternes konklusjon er at "similar angiogenetic responses to ECT might counteract hypothalamic dysfunction in depressive disorder" (39).

Nevroplastisitet
Fosse hevder at angiogenese og nevrogenese i hippocampus og hypothalamus etter ECS er uttrykk for hjerneskade (1). Men den vanlige oppfatningen er at økt nevrogenese og angiogenese, forlenging og økt forgrening av dendritter og økning av synaptiske forbindelser etter ECS er uttrykk for normalisering etter eksperimentell depresjon (23, 39-41). Kronisk stress og vedvarende glukokortikoidtilførsel gir tilbakedannelse av slik nevroplastiske uttrykk, og denne tilbakedannelsen motvirkes av ECS. Det er motsatt av det man ville forvente hvis ECT gir hjerneskade via stress og aktivering av HPA-aksen, som Fosse hevder (1). De samme forandringene som etter ECS ses etter antidepressiva, beriking av miljøet, fysisk trening og seksuell aktivitet. Det er lite sannsynlig at dette skyldes hjerneskade. Kanskje Fosse tenker seg to hjerneskader ved ECT, en som skyldes aktivering av HPA-aksen og en annen som overstyrer de nevroplastiske forandringene som den første gir. Da skulle man imidlertid forvente de samme forandringene i alle deler av hjernen som påvirkes. Men i amygdala, som er overaktiv ved stress (23), gir ECS motsatte nevroplastiske forandringer som i hippocampus (42). Hvis ECT medfører hjerneskade ville man dessuten forvente volumreduksjon/ atrofi av de områdene som var mest rammet, spesielt hippocampus. Men volumet av hippocampus øker etter ECT (43, 44) etter å ha vært redusert på forhånd pga depresjon (40).

Celletelling på rotter og mus
Fosse hevder at de foran omtalte forandringene er "foranlediget av blant annet celledød i hilus i gyrus dentatus" (1), med henvisning til sin egen orientering om dette i Tidsskrift for Norsk Psykologforening (45). Der viser han til en russisk gruppe, Zarubenko et al (46), som fant 5-10 % celletap i deler av hippocampus og som konkluderte at "neuron death in the hippocampus does occur in electric shocks". De stimulerte mus på 18-22 g med 35 mA likestrøm i 0,2 s gjennom hornhinnene. I forhold til vekt er denne strømstyrken ca 100 ganger større enn det som brukes ved ECT og strømpulsen er 100-1000 ganger lengre enn de pulsene som brukes ved moderne ECT. Ved ECT stimulerer man heller ikke gjennom hornhinnene og dermed via nervus opticus, noe som ville gi uante konsekvenser. Musehjernene ble fiksert ved immersjon (neddypping i fiksasjonsmidlet), en eldre metode som lett gir mange artefakter (47). Denne studien har ingen relevans for klinisk bruk av ECT.
Zarubenko et al hevder at deres studie er "the first quantitative analysis of cells in the hippocampus after convulsions induced by repeated electric shocks" (46). Men det var publisert seks kontrollerte studier med kvantitativ celletelling av ulike hjerneavsnitt fra rotte eller mus før den russiske studien, tre gjaldt hippocampus, to thalamus, én neocortex og én cerebellum. Ingen av dem viste nevrontap etter ECS (47, 48). Den eneste stereologiske studien som har inkludert korncelle-nevroner fant at disse var økt i antall og at korncellelaget og hilus i hippocampus var økt i volum etter 10 daglige umodifiserte ECS hos rotte. De mest følsomme områdene av cornu ammonis i hippocampus var upåvirket (49).
Fosse støtter seg også til en portugisisk gruppe som har funnet nevrontap, reduksjon av synapser og atrofi av dendrittgrener fra kornceller i hippocampus med en spesiell protokoll beregnet for epilepsiforskning (50, 51). De bruker to måneder gamle rotteunger, anslagsvis tilsvarende 5-10-års-alder for mennesker. Rotteungene får daglige umodifiserte ECS i 5 dager. En sjette ECS gis to timer etter den femte, mens reopptaket av glutamat fortsatt er redusert, for å fascilitere anfallsindusert eksitasjonstoksisitet. Stimuleringen skjer med konstant spenning på 200 V i 2 s, som er meget høy spenning og lang strømvarighet for så små dyr (i senere studier ser det ut til at de har modifisert stimuleringsmetoden). Heller ikke disse studiene har vesentlig relevans for klinisk ECT.

Celletelling på aper
De fleste eksperimentelle nevropatologiske studiene av ECS har vært gjort på rotter med umodifisert ECS. Tre studier på aper ble publisert i perioden 1942-1949, men hadde mange svakheter (54, 59). En forskergruppe fra New York og København har derfor gjort nye studier på rhesusaper, Macaca mulatta. Dette er første gang kontrollerte studier av ECS versus simulert ECS (bare narkose) er gjort på primater med stimulustype og -dose, anestesi, suksametonium og oksygenventilering som hos mennesker (48, 52, 53). En tredje gruppe fikk magnet konvulsiv terapi (EST). Det ble først gitt fire behandlinger per uke (en av dem simulert ECS i alle gruppene) i fem uker med bilateral stimulus 2,5 ganger over anfallsterskelen, såkalt høydose bilateral stimulering. Deretter ventet man fem uker for at mulige langtidseffekter skulle kunne utvikle seg. Så ga man tre behandlinger i en sjette uke og avlivet dyrene tre dager senere for også å få med eventuelle akutte eller forbigående effekter. Perfusjonsfiksering ble gjennomført før hjernene ble fjernet fra skallen for mest mulig å unngå artefakter.
Volummåling og celletelling ble gjort i de områdene der sannsynligheten er størst for nevronskade, dvs. pyramidecellelaget i hippocampus (CA1 og CA2-3) og frontale cortex. Ingen signifikante forskjeller i volum eller celletall og ingen tegn til skader ble funnet (48, 52). I den subgranulære sonen av gyrus dentatus i hippocampus så man en robust økning av prekursorcelle-proliferasjon. De fleste av disse utviklet seg til nevroner eller endotelceller, noen få til gliaceller. Parallelt kom det en økt immunreaktivitet for det nevrobeskyttende genproduktet BCL2 (53).

Autopsi
Enkelte autopsistudier er publisert uten påvisning av hjerneskader etter til dels svært mange ECT-behandlinger (47, 54, 55). Den siste studien publisert i 2007 gjaldt en kvinne som døde av akutt hjertesvikt 92 år gammel. Hun hadde hatt tilbakevendende depresjoner fra 70-års alder og fått i alt 91 ECT-behandlinger de siste 14 årene av livet. Hun var kognitivt intakt og seks dager før hun døde skåret hun 30 av 30 oppnåelige poeng på MMSE (Mini-Mental-Status Examination). Ved autopsi var det var ingen tegn til celletap, gliose eller cytoarkitekturforandringer i hippocampus og subiculum, og bare forventede aldersrelaterte forandringer (55).

Magnet resonans spektroskopi (MRS)
Kontrollerte strukturelle undersøkelser med computertomografi (CT) og magnet resonans avbildning (MRI) på mennesker før og etter ECT har ikke kunnet påvise endringer (43, 44, 47). Men forandringer på cellenivå kan ikke avsløres med disse metodene. Magnet resonans spektroskopi (MRS) er en atskillig mer sensitiv metode (56). En gruppe i Heidelberg/Mannheim har påvist at signalet fra hippocampus for N-acetylaspartat (NAA), som gjenspeiler celletall, var uendret få dager og to år etter ECT for alvorlig depresjon og på nivå med kontroller og pasienter i remisjon på amitriptylin (56, 57). Signalet for kolin, et uttrykk for membranomsetning, gjenspeiler trolig de nevroplastiske forandringene som induseres av antidepressiv behandling. Dette signalet var lavere hos de 18 ECT-pasientene før behandling enn hos kontrollene og amitriptylinpasientene. Alle viste klinisk bedring, kolinsignalet økte hos 17 av dem, og gjennomsnittsverdien etter ECT ble som hos kontrollene og amtriptylinpasientene (57). Etter to år var signalet falt igjen, men bare to av pasientene hadde fått tilbakefall (56). Den samme gruppen har vist at kolinsignalet fra hippocampus også øker etter ECS hos rotter (58). De og andre har funnet at NAA-signalet fra thalamus er lavere hos pasienter med schizofreni enn kontroller (59), og en kinesisk gruppe har nylig vist at ECT øker NAA hos pasienter med schizofreni, og antyder at dette kan være uttrykk for en nevroprotektiv effekt (60).

Konklusjon
Fosse forklarer ECT som skadelig ut fra en personlig oppfatning om at endringer i en del biologiske parametre er uttrykk for hjerneskade, uten at det er holdepunkter for det, og at et hvert eksperiment med umodifisert ECS på mus og rotter er overførbart til menneske. Samlet viser imidlertid relevante studier på dyr og mennesker at ECS/ECT ikke gir noen hjerneskade, men tvert i mot endringer som motvirker dem man ser ved depresjon.
For å få sin hypotese til å henge sammen på et vis må Fosse og hans to medarbeidere definere "det man oppfatter som klinisk respons" som bare en atferdsendring etter hjerneskade (61). Men mennesker er ikke atferdsroboter - atferd, tanker og følelser henger sammen. Det er dessuten en underlig oppfatning at å bli bra etter ECT er noe annet enn å bli bra med annen behandling. De utallige pasientene som er blitt bra med ECT mener nok at det dreier seg om mer enn atferdsendring. Pårørende som har mistet sine nærmeste i suicid ville nok isteden ha foretrukket denne "atferdsendringen" (62-64).

Referanser
1. Fosse R. Tvilsomme effekter av elektrokonvulsiv behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 1915-6.
2. Choi J, Lisanby SH, Medalia A et al. A conceptual introduction to cognitive remediation for memory deficits associated with right unilateral electroconvulsive therapy. J ECT 2011; 27: 286-91.
3. Videbech P, Honoré M. Elektrokonvulsiv terapi (ECT): patienternes vurdering af behandlingen. Ugeskr Læger 2003; 165: 3811-4.
4. Semkovska M, McLoughlin DM. Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry 2010; 68: 568-77.
5. Sackeim HA, Freeman J, McElhiney M et al. Effects of major depression on estimates of intelligence. J Clin Experiment Neuropsychol 1992; 14: 268-88.
6. Fink M. Complaints of loss of personal momories after electroconvulsive therapy: evidence of a somatic disorder? Psychosomatics 2007; 48: 290-3.
7. Sackeim HA, Luber B, Katzman GP et al. The effects of electroconvulsive therapy on quantitative electroencephalograms. Relationship to clinical outcome. Arch Gen Psychiatry. 1996; 53: 814-24.
8. Herigstad A, Stefansdottir S, Aurlien H. EEG - når og hvordan? Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 48-52.
9. Jeong H-G, Ko Y-H, Han C et al. Distinguishing quantitative electroencephalogram findings between adjustment disorder and major depressive disorder. Psychiatry Investig 2013; 10: 62-8.
10. Thimmaiah R, Thirhalli J, Ramesh VJ et al. Effect of a course of electroconvulsive therapy on interictal bispectral index values. J ECT 2012; 28: 20-3.
11. Nobler MS, Sackeim HA, Prohovnik I et al. Regional cerebral blood flow in mood disorders, III. Treatment and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 884-97.
12. Nobler MS, Oquendo MA, Kegeles LS et al. Decreased regional brain metabolism after ECT. Am J Psychiatry. 2001; 158: 305-8.
13. Silferskiöld P, Gustafson L, Risberg J et al. Acute and late effects of electroconvulsive therapy. Clinical outcome, regional cerebral blood flow, and electroencephalogram. Ann N Y Acad Sci 1986; 462: 236-48.
14. Henry ME, Schmidt ME, Matochik JA et al. The effects of ECT on brain glucose: a pilot FDG PET study. J ECT 2001; 17: 33-40.
15. Segawa K, Azuma H, Sato K et al. Regional cerebral blood flow changes in depression after electroconvulsive therapy. Psychiatry Res 2006; 147: 135-43.
16. Ho AP, Gillin JC, Buchsbaum MS et al. Brain glucose metabolism during non-rapid eye movement sleep in major depression. A positron emission tomography study. Arch Gen Psychiatry 1996; 53: 645-52.
17. Reininghaus EZ, Reininghaus B, Ille R et al. Clinical effect of electroconvulsive therapy in severe depression and concomintant changes in cerebral glucose metabolism - an exploratory study. J Affective Disord 2013; 146: 290-4.
18. Peng K, Blumenfeld H. Brain imaging and electroconvulsive therapy. I: Swartz CM. Electroconvulsive and neuromodulation therapies. Cambridge University Press, N.Y., 2009.
19. Fitzgerald PB, Laird AR, Maller J, Daskalakis ZJ. A meta-analytic study of changes in brain activation in depression. Hum Brain Mapp 2008; 29: 683-95.
20. Rigucci S, Serafini G, Pompili M et al. Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: the contribution of neuroimaging studies. World J Biol Psychiatry 2010; 11: 165-80.
21. Stewart C, Jeffery K, Reid I. LTP-like synaptic efficacy changes folowing electroconvulsive stimulation. NeuroReport 1994;5: 1041-4.
22. Stewart CA, Reid IC. Repeated ECS and fluoxetine administration have equivalent effects on hippocampal synaptic plasticity. Psychopharmacol 2000; 148: 217-23.
23. Pittenger C, Duman RS. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacol 2008; 33: 88-109.
24. Li W, Liu L, Liu Y-y et al. Effects of electroconvulsive stimulation on long-term potentiation and synaptophysin in the hippocampus of rats with depressive behavior. J ECT 2012; 28: 111-7.
25. Pigot M, Andrade C, Loo C. Pharmacological attenuation of electroconvulsive therapy-induced cognitive deficits: theoretical background and clinical findings. J ECT. 2008; 24: 57-67.
26. Florkowski CM, Crozier IG, Nightingale S et al. Plasma cortisol, PRL, ACTH, AVP and corticotrophin releasing hormone responses to direct current cardioversion and electroconvulsive therapy. Clin Endocrinol 1996; 44: 163-8.
27. Swartz CM. Hormonal effects of electroconvulsive therapy. I: Swartz CM. Electroconvulsive and neuromodulation therapies. Cambridge University Press, N.Y., 2009.
28. Sherman B, Pfohl B, Winokur G. Circadian analysis of plasma cortisol levels before and after dexamethasone administration in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 271-5.
29. Luger A, Deuster PA Kyle SB et al. Acute hypothalamic-pituitary-adrenal responses to the stress of treadmill exercise. N Engl J Med 1987; 316: 1309-15.
30. Schlosser N, Wolf OT, Wingenfeld K. Cognitive correlates of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depression. Expert Rev Endocrinol Metab 2011; 6: 109-26.
31. de Kloet ER, Joëls M, Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 463-75.
32. Keller J, Flores B, Gomez RG et al. Cortisol circadian rhythm alterations in psychotic major depression. Biol Psychiatry 2006; 60: 275-81.
33. Kunugi H, Ida I, Owashi T et al. Assessment of the dexamethasone/CRH test as a state-dependent marker for hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis abnormalities in major depressive episode: a multicenter study. Neuropsychopharmacol 2006; 31: 212-20.
34. Bergsholm P, Oulie D, Holsten F, Myking O. Can disulfiram potentiate the dexamethasone suppression test in depressive patients? J Affective Disord 1993; 28: 241-7.
35. Yuuki N, Ida I, Oshima A et al. HPA axis normalization, estimated by DEX/CRH test, but less alteration on cerebral glucose metabolism in depressed patients receiving ECT after medication treatment failures. Acta Psychiatr Scand 2005; 112: 257-65.
36. Bolwig TG. How does electroconvulsive therapy work? Theories on its mechanism. Canad J Psychiatry 2011; 56: 13-8.
37. Nikisch G, Mathé AA. CSF monoamine metabolites and neuropeptides in depressed patients before and after electroconvulsive therapy. Europ Psychiatry 2008; 23: 356-9.
38. Sakaida M, Sukeno M, Imoto Y et al. Electroconvulsive seizure-induced changes in gene expression in the mouse hypothalamic paraventricular nucleus. J Psychopharmacol 2013; 27: 1058-69.
39. Jansson L, Hellsten J, Tingström A. Region specific hypothalamic neuronal activation and endothelial cell proliferation in response to electroconvulsive seizures. Biol Psychiatry 2006; 60: 874-81.
40. Bolwig TG, Madsen TM. Electroconvulsive therapy in melancholia: the role of hippocampal neurogenesis. Acta Psychiatr Scand 2007; 115 (Suppl. 433): 130-5.
41. Balu DT, Lucki I. Adult hippocampal neurogenesis: regulation, functional implications, and contribution to disease pathology. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33: 232-52.
42. Khaleel N, Roopa R, Smitha JSM, Andrade C. Electroconvulsive therapy attenuates dendritic arborization in the basolateral amygdala. J ECT 2013; 29: 156-7.
43. Nordanskog P, Dahlstrand U, Larsson M et al. Increase in hippocampal volume after electroconvulsive therapy in patients with depression: a volumetric magnetic resonance imaging study. J ECT 2010; 26: 62-7.
44. Tendolkar I, van Beek M, van Oostrom I et al. Electroconvulsive therapy increases hippocampal and amygdala volume in therapy refractory depression: A longitudinal pilot study. Psychiatry Res 2013, Sep 30 [Epub ahead of print].
45. Fosse R. Mer skade enn effekt. Tidsskr Nor Psykologforen 2012; 49: 296-7.
46. Zarubenko II, Yakovlev AA, Stepanichev MYu, Gulyaeva NV. Electroconvulsive shock induces neuron death in the mouse hippocampus: correlation of neurodegeneration with convulsive activity. Neurosci Behav Physiol 2005; 35: 715-21.
47. Devanand DP, Dwork AJ, Hutchinson ER et al. Does ECT alter brain structure? Am J Psychiatry 1994; 151: 957-70.
48. Dwork A, Christensen JR, Larsen KB et al. Unaltered neuronal and glial counts in animal models of magnetic seizure therapy and electroconvulsive therapy. Neurosci 2009; 164: 1557-64.
49. Chen F, Madsen TM, Wegener G, Nyengaard JR. Repeated electroconvulsive seizures increase the total number of synapses in adult male rat hippocampus. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 329-38.
50. Lukoyanov NV, Sá MJ, Madeira MD, Paula-Barbosa MM. Selective loss of hilar neurons and impairment of initial learning in rats after repeated administration of electroconvulsive shock seizures. Exp Brai Res 2004; 154: 192-200.
51. Cardoso A, Assuncao M, Andrade JP et al. Loss of synapses in the entorhinal-dentate gyrus pathway following repeated induction of electroshock seizures in the rat. J Neurosci Res 2008; 86: 71-83.
52. Dwork AJ, Arango V, Underwood M et al. Absence of histological lesions in primate models of ECT and magnetic seizure therapy. Am J Psychiatry 2004; 161: 576-8.
53. Perera TD, Coplan JD, Lisanby SH et al. Antidepressant-induced neurogenesis in the hippocampus of adult nonhuman primates. J Neurosci 2007; 27: 4894-4901.
54. Lippmann S, Manshadi M, Wehry M et al. 1,250 electroconvulsive treatments without evidence of brain injury. Br J Psychiatry 1985; 147: 203-4.
55. Scalia J, Lisanby SH, Dwork AJ et al. Neuropathologic examination after 91 ECT treatments in a 92-year-old woman with late-onset depression. J ECT 2007; 23: 96-8.
56. Obergriesser T, Ende G, Braus DF, Henn FA. Long-term follow-up of magnetic resonance-detectable choline signal changes in the hippocampus of patients treated with electroconvulsive therapy. J Clin Psychiatry 2003; 64: 775-80.
57. Ende G, Braus DF, Walter S et al. The hippocampus in patients treated with electroconvulsive therapy: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 937-43.
58. Sartorius A, Neumann-Haefelin C, Vollmayr B et al. Choline rise in the rat hippocampus induced by electroconvulsive shock treatment. Biol Psychiatry 2003; 53: 620-3.
59. Ende G, Braus DF, Walter S, Henn FA. Lower concentration of thalamic N-acetylaspartate in patients with schizophrenia: a replication study. Am J Psychiatry 2001; 158: 1314-6.
60. Proton magnetic resonance spectroscopy study of prefrontal lobe and thalamus in schizophrenics on modified electroconvulsive therapy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2012; 92: 2063-5.
61. Fosse R, Read J, Bentall R. Elektrokonvulsiv behandling ved alvorlig depresjon - i koflikt med den hippokratiske eden? Tidsskr Nor Psykologforen 2011; 48: 1160-71.
62. Trude Lorentzen. Mysteriet Mamma. Forlaget Oktober, Oslo 2013.
63. Thoresen B. Overlevelse og undergang. Psykisk helse 2013; 4: 26-7.
64. Solveig Bøhle. Noen blir tilbake: Når et menneske tar sitt liv. Ex libris forlag, Oslo 1988.