Mens farmakoterapi ved epilepsi i mange tiår var ensbetydende med fenobarbital og/eller fenytoin, har bruken av disse medikamentene gradvis avtatt, mens forbruket av karbamazepin og valproat har økt (fig 1) (1). I de senere år er det kommet en rekke nye antiepileptika, alle med noe forskjellige indikasjoner og virkningsmekanismer (tab 1, 2) (2 – 5). Selv om flere av de nye medikamentene har klare fordeler sammenliknet med de gamle, er deres plass i epilepsibehandlingen fortsatt uavklart. Dette skyldes at vi ikke kjenner mulige langstidsbivirkninger, og at vi fortsatt savner studier med henblikk på ulike subpopulasjoner hvor de nye medikamentene sammenliknes innbyrdes og med de gamle. Ikke i noen undersøkelser har de nye antiepileptika vist seg å være mer effektive enn de etablerte. Nye antiepileptika er bare unntaksvis førstehåndsvalg, og er også mange ganger så dyre som de eldre medikamentene. Karbamazepin er førstevalg ved partielle anfall med eller uten sekundær generalisering og valproat ved generaliserte anfall. Valproat, klobazam, lamotrigin og topiramat har effekt ved både partielle og generaliserte anfall. Her gis en kort presentasjon av de nye antiepileptika, med hovedvekt på bivirkninger.
|
Tabell 1 Nyere antiepileptika. (Indikasjoner og aldersgrupper iflg. Felleskatalogen 2000)
|
|
Medikament
|
Registrert
|
Indikasjon
|
Aldersgruppe
|
|
Vigabatrin (Sabrilex)
|
1993
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall hvor andre antiepileptika ikke har gitt tilfredsstillende effekt.
|
Voksne
|
|
|
Monoterapi ved infantile spasmer
|
Barn
|
|
Lamotrigin (Lamictal)
|
1994
|
Partielle anfall
|
Voksne og barn over 12 år
|
|
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle og/eller generaliserte anfall
|
Barn over 12 år
|
|
Felbamat (Taloxa)
|
1996
|
Tilleggsmedikasjon ved Lennox-Gastauts syndrom
|
Voksne og barn over 4 år
|
|
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall hvor andre antiepileptika ikke har gitt tilfredsstillende effekt
|
Voksne og barn over 14 år
|
|
Gabapentin (Neurontin)
|
1996
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall
|
Voksne og barn over 12 år
|
|
Topiramat (Topimax) -
|
1997
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall, generaliserte tonisk kloniske anfall, Lennox-Gastauts syndrom
|
Voksne og barn
|
|
Okskarbazepin (Trileptal, Apydan)
|
Registreringsfritak
|
Partielle anfall, generaliserte tonisk-kloniske anfall
|
Voksne og barn
|
|
Klobazam (Frisium)
|
Registreringsfritak
|
Generaliserte og partielle anfall
|
Voksne og barn
|
|
Tiagabin (Gabitril)
|
Registreringsfritak
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall
|
Voksne
|
|
Levetiracetam (Keppra)
|
Registreringsfritak
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall
|
Voksne
|
|
Zonisamid (Zonegran)
|
Registreringsfritak
|
Tilleggsmedikasjon ved partielle anfall
|
Voksne
|
Figur 1 Forbruk av antiepileptika i Norge i perioden 1990 – 99. Forbruket av felbamat og tiagabin er per 1999 £ 0,008 DDD/1 000 innbyggere/døgn. DDD = definerte døgndoser
Vigabatrin (Sabrilex)
Vigabatrin er en irreversibel hemmer av GABA-transferase, og ved å hemme nedbrytningen av GABA økes den GABAerge inhibisjon. Vigabatrin har i motsetning til de fleste andre antiepileptika ingen klinisk relevante interaksjoner som kan gi opphav til bivirkninger. Døsighet, hodepine og ataksi kan sees som doserelaterte bivirkninger, mens vektøkning og økt forekomst av alvorlige depresjoner og psykoser (2 – 4 %) kan være et problem ved langtidsbruk. Vigabatrin kan også gi en økning av enkelte generaliserte anfallsformer, særlig absenser. De siste par år er det rapportert synsfeltsutfall hos 20 – 40 % av pasienter som bruker vigabatrin. Synsfeltsutfallene er oftest asymptomatiske, utvikles over måneder eller år og er sannsynligvis irreversible. Muligens dreier det seg om en toksisk virkning av GABA på retinale celler (6). Pga. synsfeltsproblemene brukes vigabatrin nå bare som siste alternative tilleggsmedikasjon unntatt ved infantile spasmer, der det fortsatt er førstehåndsmiddel. Pasientene bør vurderes ved perimetri før behandlingsstart og hver 6. måned under behandlingen. Hvis synsfeltsutfall oppdages, bør seponering av vigabatrin vurderes.
Lamotrigin (Lamictal)
Lamotrigin er et bredspektret antiepileptikum med effekt både ved partielle og generaliserte anfall. De vanligste doserelaterte bivirkningene er tretthet, slapphet, diplopi, hodepine, ataksi, svimmelhet, nystagmus og insomni. Allergiske reaksjoner kan opptre hos 5 – 10 %, hyppigst hos barn. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller hypersensitivitetssyndrom er rapportert hos opptil én av 100 barn og én av 1 000 voksne, vanligvis innen åtte uker etter behandlingsstart. Allergiske reaksjoner sees oftere når lamotrigin gis i tillegg til valproat, som hemmer metabolismen av lamotrigin, eller ved for høy startdose og for rask doseopptrapping. Ny kunnskap om disse forhold, som gradvis har bidratt til en lavere startdose og en langsommere opptrapping, har gitt en betydelig redusert forekomst av slike alvorlige bivirkninger (7).
Felbamat (Taloxa)
De vanligste doserelaterte bivirkningene for felbamat er kvalme og oppkast, hodepine, anoreksi, vekttap, uklart syn, ataksi og insomni. Hypersensitivitetsreaksjoner er rapportert hos opptil 4 % av pasientene. Felbamat har i dag en svært begrenset plass i epilepsibehandlingen, fordi det i løpet av relativt kort tid etter introduksjonen av medikamentet ble rapportert om flere tilfeller av aplastisk anemi og leversvikt. På verdensbasis er det per i dag registrert hhv. 27 og 14 pasienter med slike potensielt fatale komplikasjoner. Felbamat brukes derfor bare hos pasienter med spesielt refraktære anfall, f.eks. hos dem med Lennox-Gastauts syndrom, og disse må følges med blodprøver hver 2. uke under hele behandlingen (8).
Gabapentin (Neurontin)
Gabapentin ble lansert som et antiepileptikum, men brukes også i smertebehandling. I likhet med vigabatrin har heller ikke gabapentin klinisk relevante interaksjoner som kan gi opphav til bivirkninger. Gabapentin tåles godt av de fleste, selv om mange trenger relativt høye doser (opptil 3 600 mg/dag). De vanligste bivirkningene er døsighet, svimmelhet, koordinasjonsforstyrrelser, synsforstyrrelser og dyspepsi. Enkelte pasienter kan få moderat vektøkning. Barn og mentalt retarderte kan få atferdsproblemer. Det er ikke sett alvorlige allergiske reaksjoner, og langsom doseopptrapping er ikke nødvendig.
Topiramat (Topimax)
Topiramat er et nytt bredspektret antiepileptikum med veldokumentert effekt ved både partielle og generaliserte anfall. Tretthet, hodepine, svimmelhet, ustøhet og parestesier kan sees som doserelaterte bivirkninger. Ved langtidsbruk kan vekttap (hos 10 – 20 %) og nyrestein (hos 1 – 2 %) være seponeringsgrunn. Redusert effekt av p-piller kan forekomme. Det viktigste kliniske problemet ved bruk av topiramat har hittil vært bivirkninger av kognitiv og psykiatrisk art. Slike problemer, som kan sees hos 20 – 30 % av pasientene, kan arte seg som nedstemthet, irritabilitet og mental treghet. Enkelte klager over vansker med å finne ord, og hos utviklingshemmede kan det oppstå atferdsproblemer. Forekomsten av slike bivirkninger, som kan opptre ved relativt lave doser, reduseres ved langsom doseopptrapping (25 mg som startdose, og deretter økning av dosen med 25 mg hver 2. uke), og ved bruk av topiramat som monoterapi (9).
Okskarbazepin (Trileptal, Apydan)
Okskarbazepin er nært beslektet med karbamazepin. Det er mindre enzyminduserende og gir dermed færre interaksjoner, men redusert effekt av p-piller kan likevel forekomme. Det har færre alvorlige bivirkninger enn karbamazepin. Doserelaterte bivirkninger omfatter tretthet, svimmelhet og hodepine. Alvorlige allergiske hudreaksjoner kan forekomme. Kryssallergi mellom karbamazepin og okskarbazepin sees hos 25 %. Hyponatremi forekommer oftere og kan være mer uttalt ved bruk av okskarbazepin enn ved karbamazepin. Subnormale natriumverdier er rapportert hos 23 % og verdier under 125 mmol/l hos 2,5 % (10). Verdier mellom 135 og 125 mmol/l er som regel uten klinisk betydning hvis konsentrasjonen faller langsomt. Seponering pga. hyponatremi er sjelden nødvendig.
Klobazam (Frisium)
Klobazam er vårt eneste 1,5-substituerte benzodiazepin og har en noe gunstigere bivirkningsprofil enn de øvrige benzodiazepinene. Klobazam brukes som tilleggspreparat både ved partielle og generaliserte anfall. Hovedproblemet med klobazam er at inntil 50 % av pasientene etter uker eller måneders forbruk utvikler toleranse. Medikamentet tåles vanligvis godt, men som doserelaterte bivirkninger kan sees tretthet, irritabilitet, ataksi, depresjon, impotens og hypersalivasjon. Sedasjon kan være et problem ved langtidsbruk. En økning av enkle partielle anfall kan forekomme. Preparatet må seponeres langsomt pga. fare for seponeringsanfall.
|
Tabell 2 Virkningsmekanismer for nyere antiepileptika
|
|
Medikament
|
Na + -kanal blokker/modulator
|
Ca 2+ -kanal blokker/modulator
|
GABA 1 potensiering
|
Glutamat reseptor blokker/modulator
|
|
Vigabatrin
|
-
|
−
|
+
|
−
|
|
Lamotrigin
|
+
|
+
|
−
|
−
|
|
Felbamat
|
+
|
−
|
+
|
+ (NMDA 2 )
|
|
Gabapentin
|
-
|
−
|
+
|
−
|
|
Topiramat
|
+
|
+
|
+
|
+ (AMPA 3 )
|
|
Okskarbazepin
|
+
|
−
|
−
|
−
|
|
Klobazam
|
+
|
−
|
+
|
−
|
|
Tiagabin
|
-
|
−
|
+
|
−
|
|
Levetiracetam
|
-
|
−
|
−
|
−
|
|
Zonisamid
|
+
|
+
|
−
|
−
|
1 Gammaaminosmørsyre 2 N-metyl-D-aspartat 3 Aminometylisoksazol |
Tiagabin (Gabitril)
De vanligste bivirkningene for tiagabin er doserelaterte og omfatter svimmelhet, tretthet, hodepine og nervøsitet. Sjeldnere sees tremor, depresjon, diaré og kvalme. Det er ikke sett alvorlige allergiske reaksjoner. Langsom doseopptrapping anbefales, hovedsakelig for å unngå svimmelhet. Som vigabatrin øker også tiagabin den GABAerge inhibisjonen, men det er foreløpig ikke holdepunkter for at tiagabin kan gi synsfeltsutfall.
Levetiracetam (Keppra)
Levetiracetam er en etylanalog av piracetam, et syklisk GABA-derivat. Virkningsmekanismen er ukjent. De vanligste bivirkningene er søvnighet og tretthet, koordinasjonsforstyrrelser og atferdsproblemer.
Zonisamid (Zonegran)
Zonisamid er et sulfonamid. De vanligste bivirkningene er søvnighet, svimmelhet, anoreksi, hodepine, kvalme og agitasjon/irritabilitet. Disse opptrer som oftest i løpet av de første fire uker av behandlingen. Siden zonisamid er et sulfonamid, kan hypersensitivitet eller andre allergiske reaksjoner forekomme. Alvorlige, livstruende allergiske reaksjoner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse) er rapportert hos et fåtall pasienter. Det er noe forøket risiko for nyrestein.
Spalten er redigert av Olav Spigset i samarbeid med Avdeling for legemidler ved Regionsykehuset i Trondheim og de øvrige klinisk farmakologiske miljøene i Norge
