Tre kardiale mysterier – stunning, hibernering og iskemisk prekondisjonering

Myokardial stunning

Myokardial stunning defineres som ”en forbigående kontraktil dysfunksjon etter iskemi som forekommer til tross for etablering av normal eller nesten normal blodstrøm og fravær av irreversibel skade” (1). Dette fenomenet ble først beskrevet i 1975 av Heyndrickx og medarbeidere (2), som studerte effekten av kortvarige koronarokklusjoner på kronisk instrumenterte hunder. En sentral forutsetning for oppdagelse av fenomenet var utviklingen av kardial sonomikrometri (måling av segmentlengder med implantable ultralydkrystaller), hvor pionerarbeid ble gjort av norske forskere (3).

Myokardial stunning er blitt observert i et betydelig antall eksperimentelle modeller. Disse kan grupperes i seks kategorier (4):

Diagnostisering av myokardial stunning hos pasienter forutsetter påvisning av en myokardial kontraktil dysfunksjon som er reversibel over tid, samt en normal eller nesten normal koronar blodstrøm. Dette impliserer nøyaktig måling av regional myokardial kontraktilitet og blodstrøm. Dessverre er oppløsningen av tilgjengelige teknikker som kan anvendes på pasienter (kontrast-ventrikulografi, radionuklid angiografi, todimensjonal ekkokardiografi, magnetisk resonanstomografi (MR) og positronemisjonstomografi) ikke sammenliknbar med oppløsningen som oppnås med sonomikrometri og radioaktive eller fargede mikrosfærer i forsøksdyr. På grunn av dette diagnostiske problem er den kliniske relevans av myokardial stunning ufullstendig etablert. Men flere observasjoner er forenlig med at fenomenet kan forekomme hos pasienter blant annet etter perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA), trombolystisk behandling, eventuelt angioplastikk, ved akutt hjerteinfarkt, angina pectoris (ustabil angina, anstrengelsesangina, og variantangina), dobutaminindusert iskemi ved koronar hjertesykdom, global iskemi ved hjertekirurgi, hjertestans og hjertetransplantasjon (5 – 8). Fordi redusert kardial funksjon kan få dramatiske og fatale konsekvenser (kardiogent sjokk) (9), bør myokardial stunning kunne diagnostiseres og behandles.

Optimal behandling av myokardial stunning fordrer innsikt i fenomenets underliggende mekanismer. Flere hypoteser er blitt presentert for å forklare fenomenet, blant annet redusert syntese av høyenergetiske fosfatforbindelser, redusert mikrovaskulær blodstrøm, svikt/hemning i det sympatiske nervesystem, forstyrrelser i kalsium (Ca ²⁺ )-homøostasen, syntese av skadelige/frie oksygenradikaler, aktivering av leukocytter og redusert kreatinkinaseaktivitet (4). Fordi disse hypotesene er basert på ulike eksperimentelle modeller, og fordi myokardial stunning trolig er en multifaktoriell prosess som involverer komplekse sekvenser av cellulære forstyrrelser med interaksjon mellom flere patogenetiske mekanismer, er det vanskelig å trekke sikre konklusjoner. De mest plausible hypoteser vedrørende patogenesen til myokardial stunninger er ”forstyrrelser i den cellulære Ca ²⁺ -homøostase” og ”cellulær skade forårsaket av frie oksygenradikaler”.

Cellulær skade forårsaket av frie oksygenradikaler er også en meget sannsynlig forklaring på myokardial stunning, fordi behandling med antioksidanter gjentatte ganger har vist seg å redusere den postiskemiske dysfunksjon, både i uavhengige laboratorier og i ulike eksperimentelle modeller, og fordi syntese av frie oksygenradikaler er blitt påvist ved myokardial stunning (19). Men kilden(e) til oksygenradikalene er ikke avklart, heller ikke om syntese av frie oksygenradikaler kan forklare alle modeller med myokardial stunning. Det er ingen holdepunkter for at frie oksygenradikaler bidrar til anstrengelsesutløst stunning, og data vedrørende effekten av antioksidanter på myokardial stunning etter en delvis reversibel episode av regional iskemi er motstridende (20). Den eksakte mekanisme for hvordan frie oksygenradikaler reduserer den kontraktile funksjon er heller ikke avklart. Antallet potensielle mekanismer er betydelig fordi frie oksygenradikaler faktisk uspesifikt kan modifisere samtlige cellulære komponenter. Blant annet er det blitt vist at frie oksygenradikaler påvirker flere sarkolemmale transportmekanismer for Ca ²⁺ som kan medføre økt transsarkolemmal Ca ²⁺ -influks og cellulær Ca ²⁺ -overbelastning (19). Det er også vist at forbigående eksponering for frie oksygenradikaler reduserer myofilamentenes Ca ²⁺ -sensitivitet (19).

Selv om flere eksperimentelle studier indikerer at stunning kan begrenses med Ca ²⁺ -antagonister før iskemi, eller med antioksidanter rett før reperfusjon (21), foreligger det ingen kontrollerte kliniske studier som verifiserer effekten av disse terapiene. Foreløpig foreligger det heller ingen eksperimentell studie som demonstrerer en fullstendig hemning av myokardial stunning ved reversibel iskemi. Det kan derfor ikke utelukkes at flere ukjente faktorer bidrar til myokardial stunning.

Kalsium synes å ha en sentral rolle i myokardial stunning. Måling av intracellulær Ca ²⁺ -konsentrasjon viser en langsom stigning under iskemi og en rask stigning i forbindelse med reperfusjon (in vitro) (10). Flere studier indikerer at en forbigående Ca ²⁺ -overbelastning under tidlig reperfusjon bidrar til utviklingen av myokardial stunning etter global iskemi in vitro (10, 11). Men hvorvidt forbigående Ca ²⁺ -overbelastning også bidrar til myokardial stunning etter regional iskemi in vivo, er ikke avklart. Direkte belegg for at Ca ²⁺ forårsaker forbigående kontraktil dysfunksjon etter regional iskemi in vivo mangler, da det ikke finnes egnet teknikk som muliggjør måling av fri cytosolisk Ca ²⁺ -konsentrasjon i stunnet myokard in vivo. Riktignok er det mye som taler for at Ca ²⁺ spiller en sentral rolle for myokardial stunning in vivo, da flere studier har vist gunstig effekt av Ca ²⁺ -antagonister (12 – 14). Men in vivo-studier har ikke vist noen gunstig effekt dersom Ca ²⁺ -antagonistene er blitt gitt umiddelbart før eller ved starten på reperfusjon (14, 15). Dette reiser tvil om betydningen av cytosolisk Ca ²⁺ under tidlig reperfusjon som årsak til myokardial stunning. Mekanismen(e) for hvordan en Ca ²⁺ -overbelastning under iskemi og tidlig reperfusjon kan forårsake forbigående kontraktil dysfunksjon er heller ikke avklart. Fordi myokardial stunning oppstår til tross for økt Ca ²⁺ -innstrømning under aktivering (16), kan man anta at Ca ²⁺ -sensitiviteten i det kontraktile apparat er redusert. Denne hypotesen er i samsvar

med funn i en studie som viser aktivering av Ca ²⁺ -avhengige proteaser med påfølgende proteolyse av troponin I ved myokardial stunning (17). Men konsistente funn forenlig med denne hypotesen (redusert Ca ²⁺ -sensitivitet ved myokardial stunning) foreligger ikke (11, 18).

Iskemisk prekondisjonering

Iskemisk prekondisjonering kan defineres som et fenomen hvor en eller flere korte perioder med myokardial iskemi medfører en adaptasjon som øker hjertets iskemiske toleranse mot infarkt ved en påfølgende langvarig iskemiperiode (22). Dette endogene kardioprotektive fenomenet ble først beskrevet i 1986 av Murry og medarbeidere (23), som studerte effekten av kortvarige koronarokklusjoner på anesteserte hunder.

Iskemisk prekondisjonering er i gjentatte studier blitt påvist i hund, rotte, kanin og gris, og det er blitt kjent som den kraftigste form for beskyttelse mot hjerteinfarkt (24, 25). Fenomenet er også blitt påvist i skjelettmuskel, hjerne og tarm, og kan representere en generell endogen adaptiv respons på forskjellige skadestimuli (22, 26).

Av etiske årsaker kan ingen klinisk kontrollert studie gjennomføres, med infarktstørrelse som endepunkt, for å avklare om iskemisk prekondisjonering kan induseres i menneske. Men flere observasjoner indikerer at iskemisk prekondisjonering kan induseres i mennesket. In vitro-studier på både humane myocytter og humane atrietrabekler, hvor metabolske eller funksjonelle endepunkter benyttes, viser at beskyttelse kan induseres etter forbehandling med simulert iskemi (27, 28). Adaptasjon til iskemi er også observert ved bypassoperasjoner, PTCA, fysisk belastning (oppvarmingsfenomenet) og preinfarktangina. Disse observasjoner er tidligere diskutert i Tidsskriftet (26).

Fordi terapier basert på iskemisk prekondisjonering kanskje kan forsinke infarktutviklingen hos mennesker med akutt myokardiskemi, slik at normal blodtilførsel kan etableres med for eksempel trombolytisk behandling, PTCA eller bypasskirurgi før nekrose oppstår, anvendes før planlagte prosedyrer som kan medføre en iskemisk skade og/eller bevare organer ved transplantasjon, brukes betydelige ressurser på å utrede hvilke mekanismer som ligger til grunn for fenomenet. Innsikt i de underliggende mekanismer vil også kunne identifisere medikamenter som kan blokkere dette endogene fenomen, og som dermed bør unngås hos risikopasienter.

Kardioproteksjonen ved iskemisk prekondisjonering er vist å ha et tofaset forløp: En tidlig fase, som varer 1 – 4 timer, avhengig av dyreart og modell, og en sen fase, som er observert mellom 12 og 72 timer etter det initiale iskemiske stimulus (22, 29). Fordi mekanismene for disse to fasene med endogen kardioproteksjon sannsynligvis er forskjellige, skilles det nå klart mellom dem. Den tidlige fase kalles ofte klassisk prekondisjonering (22), og den sene fase, som først ble beskrevet i 1993 (30), kalles ”second window of protection” (SWOP) (31).

Flere hypoteser er blitt presentert for å forklare klassisk prekondisjonering, blant annet redusert ATP-forbruk under iskemi (23), glykogen deplesjon med påfølgende redusert glykolytisk fluks og akkumulering av skadelige katabolitter under iskemi (32), åpning av ATP-følsomme kaliumkanaler under iskemi (33), endring i membraner og/eller cytoskjelett som øker cellemembranens resistens mot iskemi/reperfusjon (34, 35) og redusert danning av frie radikaler under iskemi/reperfusjon (36). Til tross for at en betydelige mengde data er blitt analysert for å forklare klassisk prekondisjonering, er de fleste funn fortsatt kontroversielle, inkonklusive eller begrenset til spesielle modeller. Sannsynligvis er adaptasjonen ved klassisk prekondisjonering en multifaktoriell prosess som involverer interaksjon mellom flere adaptive mekanismer. Plausible mekanismer, mediatorer, og triggere ved klassisk prekondisjonering er beskrevet i Tidsskriftet (37).

Til forskjell fra klassisk prekondisjonering, hvor beskyttelse observeres ved tilstedeværelse av en proteinsyntesehemmer (38), impliserer den mest plausible hypotese for SWOP nysyntese av cytoprotektive proteiner, da tidsforløpet av SWOP er forenlig med nysyntese og påfølgende degradering av cytoprotektive proteiner. Hvilke proteiner som medierer proteksjonen er ikke avklart. Potensielle cytoprotektive proteiner for SWOP er blant annet proteiner som ved iskemi/reperfusjon direkte, eventuelt indirekte, kan stabilisere cytoskjelettet og/eller cellemembranen, påvirke cellulær metabolisme, modifisere ionestrømmer, redusere oksidativt stress, begrense utslipp av lysosomale enzymer, inhibere enzymer som proteaser og/eller lipaser eller hemme apoptose (39).

I gris er klassisk prekondisjonering ledsaget av økt forekomst av ventrikkelflimmer (29). Om denne profibrillatoriske effekt er knyttet til den økte iskemiske toleranse mot infarkt, er ikke avklart. Før terapier basert på iskemisk prekondisjonering kan anvendes må forekomst av potensielt skadelige effekter avklares.

Myokardial hibernering

Myokardial hibernering kan defineres som ”en tilstand med redusert myokardial funksjon på grunn av redusert koronar blodstrøm, hvor funksjonen vil normaliseres ved etablering av normal koronar blodstrøm”. Innen kardiologisk litteratur ble begrepet ”hibernering” først brukt av Diamond og medarbeidere (40) i 1978 for å beskrive en vedvarende redusert veggbevegelse i venstre ventrikkel hos pasienter med koronar hjertesykdom som ikke hadde gjennomgått infarkt, og hvor revaskularisering bedret veggbevegelsen. Begrepet ble senere popularisert av blant andre Rahimtoola (41, 42) som postulerte at myokardial hibernering er en respons på redusert myokardial blodstrøm i hvile hvor hjertet nedregulerer sin myokardiale funksjon i en slik grad at blodstrøm og funksjon igjen er i likevekt, slik at verken infarkt eller iskemiske symptomer er til stede.

Seleksjon av pasienter med hibernerende myokard byr på flere diagnostisk problemer. Flere studier har vist store interindividuelle forskjeller i både myokardial kontraktilitet og blodgjennomstrømning hos friske forsøkspersoner. Dette impliserer at en relativt lav myokardial kontraktilitet og blodstrøm kan være normalt hos én person og patologisk hos en annen. Tilgjengelige teknikker til måling av myokardial blodstrøm og kontraktil funksjon som kan anvendes på menneske, har for øvrig begrenset oppløsning. Selv om myokard med åpenbar kontraktil dysfunksjon og redusert blodstrøm påvises, er dette ikke ensbetydende med hibernerende myokard, da kontraktil dysfunksjon og redusert blodstrøm også kan observeres ved både myokardial stunning og hjerteinfarkt (57, 58). Fordi flere studier indikerer at inotrop stimulering reduserer den kontraktile dysfunksjon ved både stunning og hibernering (19, 59) brukes ”økt kontraktil funksjon ved inotrop stimulering” som kriterium for å selektere pasienter med dysfungerende, men viabelt myokard.

Måling av dobutaminstimulert kontraktil funksjon, enten ved hjelp av ekkokardiografi eller MR, ansees som den mest spesifikke diagnostiske metode for å påvise viabelt myokard i dyskinetiske segmenter (56). Dessverre innebærer inotrop stimulering en viss risiko for å forårsake irreversibel celleskade ved myokardial hibernering ved å potensere iskemien (60). Alternative metoder til å påvise viabelt vev i dyskinetiske segmenter er positronemisjonstomografi med 18F-fluorodeoksiglukose og scintigrafi med thallium-201 (61). Disse metodene er basert på en vedvarende eventuelt økt evne til aktiv konsentrering av enkelte radioaktive sporstoffer i dyskinetisk, men viabelt myokard. Dessverre er positronemisjonstomografi ikke tilgjengelig i Norge, og scintigrafi kan underestimere regional viabilitet (61). Strengt tatt forutsetter diagnosen hibernende myokard at funksjonen normaliseres etter revaskularisering, noe som ikke kan fastslås a priori/før revaskularisering.

Fordi terapier basert på myokardial hibernering kanskje kan øke myokards iskemiske toleranse i påvente av revaskularisering hos pasienter med begrensninger i koronar blodstrøm, brukes betydelige ressurser på å utrede hvilke mekanismer som ligger til grunn for fenomenet. Innsikt i de underliggende mekanismer vil også kunne identifisere medikamenter som utilsiktet kan blokkere, eventuelt begrense, adaptasjonen ved myokardial hibernering, og som dermed bør unngås hos risikopasienter.

Kunnskap om fenomenet myokardial hibernering ved kronisk iskemi er meget begrenset, blant annet fordi kontinuerlig måling av myokardial blodstøm, metabolisme og kontraktilitet er vanskelig. En annen kompliserende faktor er at hos både pasienter og forsøksdyr med koronar stenose vil grad av iskemi kunne variere med den daglige aktivitet, slik at myokardial stunning blir indusert. I henhold til ovennevnte studier, som indikerer at kronisk, eventuelt repetitiv, iskemi resulterer i degenerering av myokard, samt de studier som viser at redusert myokardial blodstrøm til dyskinetiske segmenter kan skyldes myokardial stunning (67), er det mulig at såkalt kronisk myokardial hibernering egentlig representerer repetitiv myokardial stunning. Faktisk viser nye studier hvor positronemisjonstomografi er blitt brukt, at myokardial blodstrøm til dyskinetiske segmenter som oftest er innenfor normale grenser hos pasienter med koronar hjertesykdom (67). Men inntil bedre monitoreringsutstyr og kroniske modeller er utviklet, kan ikke eksistensen av ”kronisk myokardial hibernering” utelukkes. To myokardiale cellelinjer kan muligens eksistere, en som hibernerer og en annen som degenererer ved kronisk iskemi.

Et betydelig antall eksperimentelle studier på akutte modeller med redusert koronar blodstrøm har verifisert at myokardial hibernering kan induseres (akutt hibernering), og den reduserte kontraktile funksjon ved myokardial hibernering er akseptert som en protektiv mekanisme som hindrer utviklingen av irreversibel iskemisk celleskade ved å nedregulerer myokards energibehov (19, 43, 44). Men det er ikke avklart om myokardial hibernering kan vedvare i kroniske modeller med redusert koronar blodstrøm (kronisk hibernering). Ved vedvarende, eventuelt gjentatt reduksjon i koronar blodstrøm, som ikke medfører nekrose (onkose), oppstår forandringer i myokard, blant annet disorganisering av cytoskjelettet, tap av kontraktile filamenter og sarkoplasmatisk retikulum og akkumulering av intracellulær glykogen, ekstracellulære matriksproteiner (fibrose), makrofager og fibroblaster (45 – 48). Flere studier av slikt myokard har demonstrert forekomst av apoptotisk celledød (49, 50) samt vedvarende ultrastrukturelle abnormaliteter etter revaskularisering (51). Disse studiene indikerer at en vedvarende reduksjon i koronar blodstrøm som ikke forårsaker nekrose, kan medføre degenerering av myokard, med begrenset mulighet for strukturell og funksjonell normalisering (52 – 54). Selv om eksistensen av kronisk hibernering er uavklart, foreligger det flere observasjoner forenlig med at myokardial hibernering kan forekomme hos pasienter, blant annet ved ustabil angina pectoris, stabil angina pectoris, iskemi i nærliggende områder til infarkt og kardiomyopati. Disse observasjonene er tidligere diskutert i Tidsskriftet (55). Fordi vedvarende, eventuelt gjentatt, reduksjon i koronar blodstrøm som ikke medfører nekrose kan medføre hjertesvikt (56) og i

Eksperimentelle studier har gitt en viss innsikt i fenomenet myokardial hibernering. Disse studier indikerer blant annet at ved akutt hibernering er den kontraktile funksjon redusert i forhold til reduksjonen i blodstrøm, metabolske tegn på iskemi (som laktatproduksjon og fallende/lavt kreatinfosfatnivå) er eliminert eller nesten eliminert, og mengden ATP, nødvendig for å hindre nekrose, opprettholdt (62). Den reduserte kontraktilitet ved akutt hibernering kan skyldes reduserte Ca ²⁺ -transienter (den fasiske økning i Ca ²⁺ -konsentrasjonen i cytoplasma ved hvert hjerteslag) og/eller en reduksjon i maksimal Ca ²⁺ -aktivert kraft (62, 63). Men kunnskapen vedrørende dette er ufullstendig, blant annet på grunn av metodologiske begrensninger ved samtidig måling av intracellulær Ca ²⁺ og kontraktil funksjon under fysiologiske forhold. In vitro-preparater som tillater måling av intracellulær fri Ca ²⁺ er karakterisert av ufysiologisk lav kontraktil funksjon. In vivo-preparater som er mer fysiologiske, tillater ikke måling av intracellulær fri Ca ²⁺ . Protoner er foreslått som mediator for myokardial hibernering, fordi intracellulær protonkonsentrasjon øker ved en reduksjon i myokardial blodstrøm og fordi det er vist at de har en inhibitorisk effekt på det kontraktile apparat (64). Men betydningen av protoner for myokardial hibernering er ikke avklart (62). Adaptasjonen ved myokardial hibernering kan være relatert til iskemisk prekondisjonering, da en partiell reduksjon i koronar blodstrøm, hvor myokard nedregulerer sin funksjon, er vist å kunne øke den iskemiske toleranse mot infarkt under en påfølgend

rreversibel skade av myokard (49), bør pasienter med begrensninger i koronar blodstrøm snarest revaskulariseres.

e totalokklusjon (65). Men verken adenosin eller ATP-følsomme kaliumkanaler, cellulære komponenter som synes å være av sentral betydning for fenomenet iskemisk prekondisjonering (33, 66), er av vesentlig betydning for myokardial hibernering (62).

Konklusjon

Til tross for at betydelige ressurser er blitt brukt på å finne mekanismene bak stunning, hibernering og iskemisk prekondisjonering, fremstår fenomenene fortsatt som kardiale mysterier. Den økende publikasjonsrate relatert til fenomenene gjenspeiler vår begrensede viten, men også det terapeutiske potensial. Dyp innsikt i fenomenenes underliggende mekanismer som grunnlag for utvikling av nye terapeutiske intervensjoner mot iskemisk skade, fordrer utvikling av bedre modeller og monitoreringsutstyr.