Behandlingsmål for blodlipider hos høyrisikopasienter for aterosklerotisk sykdom

Pasienter og leger

Inklusjonskriterium var pågående medikasjon med statin som monoterapi for lipidregulering uansett indikasjon. Kartleggingen ble utført i 412 allmennpraksiser av 3 935 pasienter i perioden januar – august 1999. Pasientene var gjennomsnittlig 63 år, og 42 % var kvinner.

Registreringen foregikk i alle landets fylker unntatt i Finnmark. Visse geografiske strøk ble tilfeldig valgt, og i disse områder forsøkte man å få rekruttert flest mulig leger i primærhelsetjenesten. Hver deltakende lege skulle inkludere ti statinbehandlede pasienter fortløpende etter hvert som de kom til sin ordinære kontroll. Legene var på forhånd orientert om de nye europeiske retningslinjene fra 1998. Prosjektet var godkjent av den regionale komité II for medisinsk forskningsetikk.

Hos hver pasient ble det registrert kjønn, alder, familiær forekomst av tidlig aterosklerotisk sykdom (menn< 55 år, kvinner< 65 år), røykestatus, grunnlag for oppstart av statinbehandling, angivelse av hypertensjon og diabetes mellitus, og blodtrykksverdi ved kontrollen. Fastende lipidverdier ble registrert retrospektivt før oppstart av lipidsenkende medikasjon, og ved siste kontroll. Det eksterne laboratorium legen sedvanlig var tilknyttet, ble benyttet. Verdien av LDL-kolesterol (12) og ratioen totalkolesterol/HDL-kolesterol ble utregnet. Det ble dessuten spurt om tidspunkt for oppstart av statinmedikasjon samt type og dose av aktuelt statin.

Statistikk

Kontinuerlige variabler er beskrevet ved gjennomsnitt, standardavvik og median. Andel pasienter som oppnådde behandlingsmål i de forskjellige grupper er angitt med 95 % konfidensintervall. Kovariansanalyse ble benyttet for sammenlikning av medikamenter med hensyn til endring av HDL-kolesterolnivå, med utgangsverdi av HDL-kolesterol og ekvipotent behandlingsdose som kovariater. Sammenlikning av andel pasienter med oppnådde behandlingsmål mellom undergrupper ble utført ved logistisk regresjon med utgangsverdi av totalkolesterol og LDL-kolesterol som kovariater. Korrelasjon mellom røyking og oppnådde behandlingsmål ble analysert med khikvadrattest. Alle tester ble utført tosidig med et signifikansnivå på 5 %.

Pasientkarakteristika

Flere menn enn kvinner hadde gjennomgått myokardinfarkt og fått utført koronarkirurgi (tab 1). Av 236 pasienter med oppgitt familiær hyperkolesterolemi var 19 genetisk verifisert. Vi fant 22 % røykere i totalmaterialet, mens hos 7 % av pasientene var røykestatus ikke spesifisert. Det var flere tidligere røykere blant menn, og andel ikke-røykere var høyere hos kvinner.

Primær- og sekundærprevensjon

Hos 28 % av pasientene var statinmedikasjon gitt i primærprofylakse, mens hos 68 % var indikasjonen sekundærprevensjon (tab 1). En større andel kvinner ble gitt statin i primærprevensjon, og det var flere menn i sekundærprevensjon.

Figur 1 illustrerer statinforskrivningen fra 1994 til 1998. Hos pasientene som startet statinbehandlingen i 1994 – 96, var 22 % i primærprofylakse. I 1997 – 98 var den tilsvarende andel 32 %. Median varighet av statinbehandling var 1,2 år og den lengste varighet var 11,2 år i primærprevensjon, sammenliknet med 1,8 år og 12,7 år i sekundærprevensjon.

Figur 1  Påbegynt statinmedikasjon i primær- og sekundærprevensjon i årene 1994 til 1998. Antall pasienter er angitt på den vertikale akse og prosentvis fordeling på toppen av hver søyle

Pasienter som startet statinbehandlingen før 1995 (n = 485) hadde en gjennomsnittlig utgangsverdi av totalkolesterol på 9,9 mmol/l i primærprevensjon og 8,3 mmol/l i sekundærprevensjon, sammenliknet med 8,6 mmol/l og 7,4 mmol/l hos dem som fikk slik medikasjon i 1995 eller senere (n = 3 416) (p < 0,001).

Lipidverdier

Lipidverdier før og under statinmedikasjon i totalmaterialet og i undergrupper er vist i tabell 2. Før behandling var nivået av totalkolesterol i primærprevensjon gjennomsnittlig 8,8 mmol/l, i sekundærprevensjon og ved diabetes 7,5 mmol/l.

Under statinmedikasjon så vi en 10 % økning av verdien av HDL-kolesterol i gjennomsnitt. Ved utgangsverdi av HDL-kolesterol på< 1,0 mmol/l (n = 968) var imidlertid økningen på gjennomsnittlig 22 %. Verdien av LDL-kolesterol under behandling var derimot den samme (3,2 mmol/l) hos pasienter med høy og lav utgangsverdi av HDL-kolesterol. Simvastatin gav en gjennomsnittlig 11,1 % økning av HDL-kolesterolnivået (n = 2 002), atorvastatin 8,8 % (n = 949) og pravastatin 7,1 % (n = 353). Justert for HDL-verdien før behandling og ekvipotent dose (13, 14), fant vi en signifikant forskjell mellom disse tre statiner (p = 0,003).

Pasienter med utgangsnivå av triglyserider< 2,0 mmol/l fikk nivået redusert med gjennomsnittlig 0,1 mmol/l. Var nivået av triglyserider før behandling mellom 2,0 og 3,0 mmol/l, var reduksjonen 0,6 mmol/l. Ved utgangsverdier av triglyserider mellom 3,0 og 5,0 mmol/l var reduksjonen 1,3 mmol/l, og mellom 5,0 og 10,0 mmol/l 2,9 mmol/l.

Behandlingsmål

I totalmaterialet oppnådde 36 % behandlingsmålet for totalkolesterol< 5 mmol/l og LDL-kolesterol< 3 mmol/l, i sekundærprofylakse 44 % av pasientene mot 17 % i primærprofylakse (p< 0,001) (fig 2). Det var også forskjell i oppnådde behandlingsmål mellom menn og kvinner (p< 0,001), og mellom pasienter med og uten diabetes (p< 0,001). Det var ingen relasjon mellom oppnådde lipidmål og alder, eller blodtrykksnivå. Behandlingsmålet ble nådd hos 38 % av pasientene som fikk atorvastatin eller simvastatin, mens andelen var 26 % for pravastatin, 16 % for lovastatin og 13 % for cerivastatin.

Figur 2  Oppnådde behandlingsmål for blodlipider (totalkolesterol< 5 mmol/l og LDL-kolesterol< 3 mmol/l (6) i totalmaterialet og i forskjellige undergrupper (i prosent med 95 % konfidensintervall)

I totalmaterialet hadde 40 % av pasientene totalkolesterol< 5 mmol/l og 45 % LDL-kolesterol< 3 mmol/l under statinmedikasjon. Av pasienter med totalkolesterol< 5 mmol/l hadde 88 % også LDL-kolesterol< 3 mmol/l, mens av pasienter med LDL-kolesterol< 3 mmol/l hadde 79 % totalkolesterol< 5 mmol/l.

Fordeling og dose av statinene

Andelen av de seks forskjellige statiner (tab 3) er sammenholdt med markedsandelen basert på salg i Norge for samme periode (Farmastat AS, personlig meddelelse). Simvastatin var klar markedsleder, og en forholdsmessig større andel pasienter ble gitt denne medisin i sekundærprevensjon enn i primærprevensjon. Forholdsvis flere pasienter brukte atorvastatin i primærprevensjon enn i sekundærprevensjon, mens for de andre statinene var det liten forskjell i forskrivningsmønsteret. Atorvastatin ble valgt ved høyere utgangsnivå av triglyserider enn simvastatin og pravastatin (2,8 mmol/l mot 2,3 mmol/l).

Omregnet til simvastatindoser ut fra kjent innbyrdes potens (13, 14) fant vi en gjennomsnittlig statindose på 23,8 mg (tab 4), og det var små, men signifikante forskjeller mellom de forskjellige gruppene (tab 2).

Derimot fant vi ingen forskjell i dose for pasienter som nådde behandlingsmålene sammenliknet med pasienter som ikke nådde målene. Gjennomsnittlig ekvipotent statindose var 24,6 mg hos pasienter med lavt nivå av HDL-kolesterol (menn< 1,0 mmol/l, kvinner< 1,3 mmol/l, n = 1 401), mot 23,3 mg hos dem med høyere nivå av HDL-kolesterol (n = 2 150) (p = 0,01).

Behandlingsmål

Undersøkelsen vår gir et tverrsnitt av lipidnivåer og behandlingsmål i norsk allmennpraksis. I sekundærprofylakse og ved diabetes synes legene bare til en viss grad å ha tatt til følge den overbevisende dokumentasjon på hvor viktig statinbehandling er hos disse pasientkategorier (1 – 8, 15 – 18). Mer enn halvparten av disse pasientene nådde ikke sine behandlingsmål, og våre data tyder på at hovedsakelig pasienter med svært høye verdier av totalkolesterol ble behandlet. Hos pasienter i sekundærprofylakse er våre resultater sammenfallende med tilsvarende undersøkelser utført i norsk allmennpraksis, både for lipidverdier og for oppnådde behandlingsmål (19, 20), og noen endring i behandlingsintensitet kan ikke registreres de siste par år. Derimot er verdiene av totalkolesterol og LDL-kolesterol under lipidsenkende behandling (tab 2) lavere enn ved screeningundersøkelser i 1994/95 (6,6 mmol/l respektive 4,4 mmol/l) og i 1996/97 (5,5 mmol/l respektive 3,5 mmol/l) (21).

Hos pasienter i primærprofylakse var verdier av totalkolesterol og LDL-kolesterol under behandling enda høyere, og behandlingsmålet ble nådd hos under en femdel. I primærprofylakse er klinisk vurdering med individuell tilpasning av behandlingen alltid nødvendig (6, 7, 16, 17). Likevel ble mange pasienter permanent behandlet med en lav dose, mulig startdosen av den lipidsenkende medisin. Altfor sjelden sørget legene for opptitrering av dosen i henhold til lipidnivåer, også registrert tidligere (19, 20, 22). Det er vist at selv pasienter med lav til moderat risiko for koronarsykdom kan oppnå betydelig klinisk gevinst ved modifikasjon av lipidverdier (2, 8, 9, 18, 23, 24). Reduksjon av LDL-kolesterolnivået er spesielt viktig hos pasienter med diabetes, selv om disse ikke har klinisk manifest aterosklerotisk sykdom (2, 4, 6, 7, 15, 18, 25, 26).

Forskjeller i oppnådde behandlingsmål mellom undergruppene (fig 2) var hovedsakelig betinget av forskjell i utgangsverdi av totalkolesterol og LDL-kolesterol. Statindosene i gruppene var lite forskjellige (tab 2). Høyere utgangsverdier av totalkolesterol og LDL-kolesterol førte altså ikke til en mer aggressiv behandling, og pasienter med et lavere nivå av HDL-kolesterol hadde kun en noe høyere statindose sammenliknet med dem med en høyere verdi.

Vi observerte en lavere terskel for oppstart av lipidsenkende medikasjon etter 1995, sammenfallende med presentasjonen av 4S-studien (1). De valgte doser er likevel ikke i samsvar med erfaringene fra de kliniske statinstudier (1 – 3, 5). Gjennomsnittsdosen for våre simvastatinbehandlede pasienter var lavere enn den gjennomsnittlige dose på 27 mg i 4S-studien (tab 4) (1). Pasientene som fikk pravastatin hadde likeledes en betydelig lavere dose enn de 40 mg som er brukt i studiene med dette statin (tab 4) (2, 3, 5, 27).

Vi fant at omtrent ni av ti pasienter med behandlet totalkolesterol på< 5 mmol/l samtidig hadde et LDL-kolesterol på< 3 mmol/l. Det betyr at monitorering av totalkolesterol alene som regel er tilstrekkelig i behandlingen av pasienter med hyperkolesterolemi.

Våre resultater er ganske samsvarende med en liknende amerikansk kartleggingsundersøkelse fra 1996 blant primærleger i USA (28). Hos statinbehandlede pasienter nådde gjennomsnittlig 40 % de amerikanske behandlingsmålene, med så lav andel som 18 % hos pasienter med manifest koronarsykdom. Underbehandlingen ble først og fremst begrunnet med at pasientene ble gitt for lave doser av den lipidsenkende medisin, og en mer aggressiv holdning hos legene etterlyses.

HDL-kolesterol og triglyserider

Vi fant en større økning av nivået for HDL-kolesterol under behandling ved lavere utgangsverdi av HDL-kolesterol. Jo høyere nivået var av triglyserider før behandling, jo større var reduksjonen under behandling, uansett hvilket statin som var benyttet. Disse nivåavhengige påvirkninger av intervensjon på HDL-kolesterol og triglyserider er velkjent (29, 30). Randomiserte studier har vist at simvastatin gir en større økning av HDL-kolesterolnivå enn øvrige statiner (13, 29). Resultatene i vårt materiale indikerte det samme forhold, men må brukes med forsiktighet på dette punkt, da pasientene ikke var randomisert til forskjellige statingrupper. Dessuten er nivå av HDL-kolesterol avhengig av mange andre forhold som fysisk aktivitet, røyking, kosthold og alkoholbruk (6). Den kliniske gevinst ved økning av lave verdier av HDL-kolesterol under medikamentell behandling blir stadig bedre dokumentert (1, 10, 11, 31, 32).

Gjennomsnittlig nivå av triglyserider var under behandling 1,8 mmol/l, ganske likt tidligere observasjoner (19, 20). Nivået av triglyserider bør være under 1,5 mmol/l, helst 1,1 mmol/l eller lavere, og spesielt er dette betydningsfullt hos pasienter med diabetes (19, 32). I nye retningslinjer for blodlipider bør triglyseridnivå tas med i større grad enn før (19, 32 – 34).

Fordeling og dose av statinene

At distribusjonen av de seks forskjellige statintyper i populasjonen var ganske lik markedsandelen, styrker påliteligheten av våre data. Overvekt av bruk av simvastatin i sekundærprevensjon tar vi som et tegn på dette statins posisjon i sekundærprevensjon i Norge, sikkert påvirket av resultatene fra 4S-studien (1, 4). Likevel ser ikke pravastatins gode dokumentasjon på klinisk effekt i så vel primær- som i sekundærprevensjon (2, 3, 5) ut til å ha hatt noen sterk innflytelse på forskrivningsmønsteret. Atorvastatin ble brukt mer i primærprevensjon enn i sekundærprevensjon og likeledes ved høyere utgangsnivå av triglyserider. Imidlertid reduserer alle statiner triglyseridnivået, avhengig av dosen og av utgangsnivået (30).

Behandlingsmålet for totalkolesterol og LDL-kolesterol ble nådd for vel en tredel av pasientene som fikk atorvastatin eller simvastatin, mens andelen var langt lavere med de øvrige statiner. Alle statiner reduserer kolesterolverdiene doseavhengig (13), men det syntes ikke som om legene i tilstrekkelig grad har tatt hensyn til statinenes innbyrdes styrkeforhold.

Kjønnsforskjeller

Færre kvinner enn menn ble behandlet i sekundærprevensjon og færre kvinner nådde behandlingsmålet for blodlipider. En lavere andel kvinner fikk utført koronarkirurgi sammenliknet med menn. Kvinner med aterosklerotisk sykdom syntes å bli behandlet i mindre sterk grad enn menn, og dette er tidligere observert av flere (20, 35 – 37). Kvinner har imidlertid en like god risikoreduksjon ved adekvat lipidsenkende behandling som menn (17).