Vi som skriver dette, har deltatt i vurdering av mange forskningsprotokoller fra legemiddelindustrien på vegne av Allmennmedisinsk forskningsutvalg (AFU). Ordningen kom i stand i slutten av 1970-årene og administreres av Norsk selskap for allmennmedisin (NSAM). Den skulle først og fremst sikre at allmennpraktikere kunne prioritere deltakelse i faglig godt funderte forskningsprosjekter når de ble bedt av industrirepresentanter om å rekruttere pasienter til medikamentstudier. For leger kan det være både interessant og lærerikt å delta i prosjekter med gode kliniske spørsmålsstillinger, men det er liten grunn til å delta i markedsføringstiltak kamuflert som forskning. For industrien er AFUs vurdering frivillig og kommer i tillegg til de pliktmessige vurderingene i regional etisk komité, Datatilsynet og Statens legemiddelverk. Ordningen er likevel blitt mye brukt. Vi tror mange industriansatte forstår at ordningen kan være til felles nytte og bidra til et bedre samarbeidsklima mellom allmennpraktikere og industri. De fleste protokoller som er forelagt AFU, har fått anbefaling som industrien har kunnet bruke i sin rekruttering av samarbeidende leger. To prosjekter fra det siste halvåret foranlediger denne kommentaren.
Protokoll 1
I august 2000 mottok AFU en protokoll om et prosjekt som innebar sammenlikning av to doseringsprinsipper for en protonpumpehemmer (daglig eller ved behov) gjennom et halvt år, inkludert sammenlikning med en konkurrerende H2-blokker gitt daglig. Bare pasienter som i en innkjøringsperiode var blitt symptomfrie av protonpumpehemmeren, skulle randomiseres til studien. Hovedspørsmålet var ikke effekten av de tre måtene å behandle på, men om ved behov-dosering ville bli billigere uten at pasienten opplevde mer symptomer.
Denne studien var i forveien anbefalt av de tre øvrige vurderingsinstansene, men AFU konkluderte med ikke å anbefale norske allmennpraktikere å delta, av flere grunner: Utgangsfavorisering av protonpumpehemmeren ved at kun ”respondere” skulle inkluderes er ikke god design. Det er også tvilsomt å la 1 500 – 2 500 personer innta tabletter i et halvt år for å vise en kostnadsforskjell med selvfølgelig konklusjon – det er vanligvis dyrere å ta én tablett hver dag enn én tablett enkelte dager. Med et høyt antall pasienter oppnår et firma at flere potensielle forskrivere og brukere får godt kjennskap til medikamentet. I dette tilfellet var det høye antall pasienter begrunnet med at studiestyrken var satt til det uvanlig høye nivået 95 %. Dette kan det være gode grunner til i enkelte forskningsstudier, da større styrke kan gi sikrere konklusjoner, men det må etter vår mening veies mot hvor mange mennesker man utsetter for hva, i forhold til hvilken problemstilling. Vi rettet derfor en henvendelse til den nasjonale forskningsetiske komite… for medisin (NEM). NEMs svar er interessant. De sier blant annet at: ”. . . komiteene skal følge internasjonale standarder som tilsier at man aksepterer 5 % type 1-feil og 10 – 20 % type 2-feil, dvs. at krav til styrke skal ligge mellom 80 % og 90 %. Dersom det settes strengere krav til styrke i studien, må dette særskilt begrunnes. (NEM) er også enig med NSAM i at et av de viktigste problemene er knyttet til vurderinger av hva som bør ansees som klinisk relevante effektparametere.”
Vi stiller også spørsmål ved om det informerte samtykket er reelt i denne typen studier: Overskriften i pasientinformasjonen er ”Forespørsel om deltagelse i klinisk studie for å prøve ut et nytt legemiddel ved behandling av . . .”, og den eneste hentydning til hovedproblemstillingen er en setning på slutten om at ”helseøkonomisk informasjon vil bli innhentet”. Flere pasienter vil nok delta hvis de tror det dreier seg om å vurdere medikamenteffekter enn om det gjelder kostnadsforskjeller.
En av oss fikk skriftlig forespørsel fra firmaet om å delta i studien to uker etter at protokollen kom AFU i hende. Det kunne være fristende å spørre legemiddelfirmaer om det virkelig haster så mye med prosjektene at de ikke kan vente på AFUs vurdering. Ventetid kan for øvrig unngås hvis oversendelse til AFU skjer samtidig med innsending til andre godkjenningsinstanser.
Protokoll 2
I desember 2000 fikk AFU tilsendt protokollen for studiene URGENT/ASAP (Usage of curRent hypertension guidelines in GENeral practice for opTimal blood pressure control og ASsuring blood pressure control in generAl Practice).
AFU fikk etter kort tid beskjed om at firmaet likevel ikke ønsket vurdering av denne protokollen, den var kun sendt til informasjon. Samtidig har rekrutteringen gått for fullt. Vi kjenner etter hvert ganske mange allmennpraktikere som er blitt utstyrt med elektronisk blodtrykksapparat og forsikringer om at navngitte lokale og nasjonale indremedisinere anbefaler prosjektet, som skal ”undersøke implementeringen av de nye retningslinjene fra Verdens helseorganisasjon og Den internasjonale hypertensjonsforening (WHO/ISH) for behandling av høyt blodtrykk i allmennpraksis”. I protokollen stilles allmennpraktikerne fritt i valg av medikamenter, men firmaet markedsfører samtidig med prosjektet sin nye angiotensin II-antagonist. Vi stiller spørsmål ved om dette er en korrekt måte å referere til WHO på. Guideline-dokumentet fra 1999 inneholdt formuleringer om ”normalt” og ”optimalt” blodtrykk som kan diskuteres. Etter en e-postbasert underskriftaksjon i mars 1999 fra allmennpraktikere i hele Europa som reagerte på dette, gikk WHO ut med en advarsel der det klart sies fra at hypertensjonsretningslinjene for tiden er til vurdering. Firmaet som nå pynter seg med WHOs navn, må kjenne til disse reservasjonene fra WHOs side. ”Disclaimeren” er satt inn aller først i nettversjonen av det omfattende retningslinjedokumentet fra 1999 www.who.int/ncd/cvd/ht_guide.html., som firmastudien refererer til.
Det er nærliggende å spørre hvorfor firmaet skyr AFU-vurdering. Norsk selskap for allmennmedisin (NSAM) har i sine dokumenter om blodtrykksbehandling gitt uttrykk for synspunkter som langt på vei stemmer overens med det som kommer frem i WHO/ISH-dokumentet. NSAM og AFU vektlegger at hensikten med den medikamentelle behandling ikke er å redusere en risikofaktor, men å forebygge hjerte- og karsykdom, og at man begrenser medikamentell risikointervensjon til den del av befolkningen som har størst risiko og dermed størst nytte av behandling. Vi ønsker, i tråd med den norske konsensuskonferansen i 1997, å ha høyere behandlingsterskel ved mild hypertensjon hos eldre, som ofte har risikofaktorer – men som også er sårbare for bivirkninger og komplikasjoner fra medikamenter. Er slike overveielser ”farlige” fordi de maner til en viss tilbakeholdenhet med medikamentell behandling? Og hva tenker de av våre indremedisinske kolleger som stiller seg bak studien om det allmennmedisinske miljøets evne til å mene noe om studier som foregår i allmennpraksis?
Fair play-avtalen mellom legemiddelindustrien og Legeforeningen kan forbedres når det gjelder legers rolle som deltakere i prosjekter. Og vi anbefaler at våre gode kolleger minner hverandre på rutinespørsmålet ”Er studien godkjent av AFU?”.
