Ibutilid brukes for å konvertere atrieflutter og atrieflimmer til sinusrytme. Studier viser at ibutilid er et relativt effektivt middel (1, 2). Ibutilid er mest virksomt ved atrieflutter, noe mindre ved atrieflimmer. Forekomsten av ventrikulær arytmi er imidlertid høy. 5 – 10 % av pasientene får kortvarig ventrikkeltakykardi, mens ca. 2 % får vedvarende (dvs. over 30 sekunder) ventrikkeltakykardi som kan nødvendiggjøre elektrokonvertering eller defibrillering (1, 2). Pasienter med nedsatt funksjon av venstre ventrikkel er mer utsatt for denne type arytmi, samtidig som konsekvensen av arytmien er mer alvorlig. Noen tilfeller som er meldt til Statens legemiddelverk illustrerer dette.
Pasient 1 . 70 år gammel mann. Han hadde hjertesvikt etter tidligere fremreveggsinfarkt. Ejeksjonsfraksjonen var målt til 42 %. Han hadde også diabetes mellitus. Han brukte følgende medisiner fast: verapamil, enalapril, furosemid, glibenklamid, metformin, warfarin, simvastatin og finasterid.
Han ble innlagt i sykehus med atrieflutter med 2: 1 blokkering (ventrikkelfrekvens 156) og økende hjertesvikt. Det ble gjort forsøk på medikamentell konvertering med ibutilid 1 mg intravenøst. Ca. 15 minutter etter avsluttet infusjon fikk pasienten rask ventrikkeltakykardi og mistet bevisstheten. Han ble umiddelbart defibrillert. Han fikk kortvarig sinusrytme, deretter omslag til atrieflimmer og ble utskrevet dagen etter i velbefinnende.
Pasient 2 . 58 år gammel mann. Han hadde tidligere fått påvist hypertensjon og dilatert kardiomyopati med redusert ejeksjonsfraksjon. Det var ingen holdepunkter for koronar iskemi. Han brukte følgende medisiner fast: lisinopril, digitoksin, kaliumtilskudd, metoprolol og warfarin. Han hadde tidligere brukt amiodaron som måtte seponeres pga. leverpåvirkning.
Han ble innlagt til forsøk på medikamentell konvertering av atrieflimmer. Pasienten fikk ibutilid 1 mg intravenøst. Like etter avsluttet infusjon fikk pasienten ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer. Han måtte defibrilleres tre ganger fordi ventrikkelarytmien residiverte. Han ble senere utskrevet i velbefinnende.
Pasient 3 . 78 år gammel mann. Han hadde tidligere hatt magesår, prostatahyperplasi, hjerneslag og abdominalt aortaaneurisme. Han ble innlagt to måneder før aktuell hendelse med hjertesvikt. Det ble startet behandling med lisinopril/hydroklortiazid og metoprolol. Han ble på nytt innlagt på grunn av økende svikt med dyspne… og ødemer. Ved innkomsten viste EKG venstre grenblokk og venstre ventrikkel-hypertrofi. Ekkokardiografi viste dilatert venstre ventrikkel med stillestående bakre vegg og dyskinesi i septum og deler av apeks. Ejeksjonsfraksjonen ble bedømt til under 20 %. Sviktbehandlingen ble forsterket. Tre dager etter innleggelsen fikk pasienten raskt atrieflimmer med ventrikkelfrekvens opptil 150. Han fikk metoprolol intravenøst med moderat effekt. Det ble deretter gitt ibutilid 1 mg intravenøst to ganger. Det var ingen effekt av første dose. Etter andre dose fikk pasienten ventrikkeltakykardi samt respirasjons- og sirkulasjonsstans. Arytmien lot seg ikke stanse og pasienten måtte resusciteres. Det tok ca. 30 minutter å etablere pulsgivende egenrytme. Pasienten ble tilkoblet respirator. Blodtrykket var lavt og positivt inotrope medikamenter var uten effekt. Prognosen ble bedømt som dårlig og pasienten døde etter to døgn. Aktiv behandling var da avsluttet. Obduksjonen viste generell arteriosklerose samt okklusjon av høyre koronararterie med infarktforandringer i bakre vegg av venstre ventrikkel.
Diskusjon
Atrieflutter og atrieflimmer er arytmier som forekommer hyppig (3, 4). Behandlingen avhenger av om arytmiene er akutt oppstått, om de er ledsaget av hjertesvikt eller om de er persisterende etter forsøk på medikamentell behandling (3, 4 ). En rekke medikamenter og medikamentkombinasjoner blir brukt (3). I tillegg brukes elektrokonvertering og invasive kateterbaserte teknikker (4 – 6).
Det er to hovedretninger for behandling av disse rytmeforstyrrelsene: Regulering av ventrikkelfrekvensen ved kronisk arytmi samt konvertering til sinusrytme og anfallsprofylakse. I tillegg vil mange pasienter trenge antikoagulasjon.
Frekvensregulering kan oppnås med en rekke forskjellige medikamenter: Betablokkere, inkludert sotalol, digitalis, kalsiumblokkere (verapamil, diltiazem) og amiodaron. Disse medikamentene kan brukes alene eller i forskjellige kombinasjoner.
Konvertering av atrieflutter og atrieflimmer til sinusrytme kan oppnås med bl.a. betablokker, inkludert sotalol, flekainid, amiodaron og ibutilid. Flekainid gitt intravenøst er mest effektivt ved nylig oppstått atrieflimmer, men bør unngås ved atrieflutter på grunn av en viss risiko for 1: 1-overledning fra atriene til ventriklene. Sotalol og ibutilid er effektive ved atrieflutter og gir ikke risiko for 1 : 1-overledning. I tillegg kan atrieflutter regulariseres ved atriepacing og begge rytmeforstyrrelser kan avbrytes med elektrokonvertering.
Av de nevnte medikamenter er det særlig flekainid, sotalol og ibutilid som har proarytmiske egenskaper. Bruk av disse medikamentene krever derfor særlig nøye vurdering av pasientene og grundig oppfølging. Generelt kan man si at dersom pasienten har infarktskadet hjerte eller hjertesvikt, må man være forberedt på alvorlige arytmier og eventuelt hjertestans når man gir disse medikamenter intravenøst eller peroralt. I forbindelse med peroral behandling er faren størst ved oppstart av medikasjonen.
Ibutilid – virkningsmekanismer og grunnlag for ventrikulære arytmier
Mange ionestrømmer bidrar til repolariseringsfasen av ventriklenes aksjonspotensial, blant disse et stort antall kaliumstrømmer av hvilke de raske IKr og de langsomme IKs er de mest fremtredende. Både d-sotalol og ibutilid hemmer IKr-strømmene. Et av genene (HERG) som er involvert i lang QT-tid-syndromene hemmer også IKr. Nyere data tyder på at HERG-mutasjoner med liten penetrans er vanligere enn man trodde før. Det vil si at individer med disse mutasjonene har normal QT-tid på EKG, men har økt risiko for maligne arytmier ved tilførsel av en IKr-blokker (7). Både IKr-blokkere og mutasjon i HERG-genet har det til felles at de gir en inhomogen forlengelse av aksjonspotensialene i ventriklene (7, 8) og induserer tidlige etterpotensialer.
Mange faktorer kan provosere frem maligne arytmier hos pasienter som har en hemning av IKr. Blant disse er langsom hjertefrekvens (9, 10) og lavt serum-kaliumnivå de viktigste. Listen over medikamenter som forlenger QT-tiden og kan forårsake torsades de pointes-arytmier, øker stadig (tab 1). Interaksjoner mellom to eller flere av disse medikamentene kan forsterke arytmitendensen (11).
Strekk i myokard studert under eksperimentelle forhold er en provoserende faktor for maligne arytmier (12). Tilsvarende mekanismer kan opptre ved hjertesvikt.
Andre IKr-blokkere
D,l-sotalol har vært brukt i mange år. Dette medikamentet har både en betablokkerkomponent (l-sotalol) og en IKr-blokkerkomponent (d-sotalol) og derved en mer komplisert virkningsmekanisme enn ibutilid.
D-sotalol uten l-sotalol regnes som et uegnet medikament i klinisk medisin etter SWORD-studien (13) på grunn av arytmidødsfall som skyldes d-sotalols proarytmiske effekt. D-sotalol har nyrefunksjonsavhengig utskilling, noe som kan fremkalle akkumulasjon ved nyresvikt og derved maligne ventrikulære arytmier (14). Nyresvikt er som kjent vanlig ved uttalt hjertesvikt.
Almokalant er en annen Ikr-blokker som ble trukket under klinisk utprøvning fordi preparatet gav uakseptabelt mange tilfeller av torsades de pointes-arytmier.
Praktisk bruk av ibutilid
Vanlig dosering er 1 mg ibutilid fumarat (tilsvarende 0,87 mg ibutilid) gitt som intravenøs infusjon over ti minutter. Etter et opphold på ti minutter kan det gis ytterligere en dose hvis første dose ikke har effekt.
Ibutilid er kontraindisert hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt og bør unngås hos pasienter med iskemisk hjertesykdom og pasienter som har hatt ventrikulær arytmi.
Ibutilid bør brukes med største forsiktighet hos pasienter med svekket venstre ventrikkel (ejeksjonsfraksjon under ca. 40 %). Ibutilid bør ikke brukes hvis pasienten fast bruker medikamenter som kan gi forlenget QT-tid (tabell 1).
|
Tabell 1 Noen medikamenter som kan forlenge QT-tiden
|
|
Antiarytmika
|
|
Amiodaron
|
|
D-sotalol
|
|
D, l-sotalol
|
|
Disopyramid
|
|
Dofetilid
|
|
Ibutilid
|
|
Kinidin
|
|
Prokainamid
|
|
Psykiatriske legemidler
|
|
Amitryptilin
|
|
Citalopram
|
|
Doksepin
|
|
Haloperidol
|
|
Imipramin
|
|
Klomipramin
|
|
Klorpromazin
|
|
Litium
|
|
Nortriptylin
|
|
Pimozid
|
|
Tioridazin
|
|
Antibiotika
|
|
Erytromycin
|
|
Ketokonazol
|
|
Klaritromycin
|
|
Trimetoprim-sulfa
|
|
Antihistaminer
|
|
Difenhydramin
|
|
Ebastin
|
|
Terfenadin
|
|
Diverse legemidler
|
|
Cisaprid
|
Når ibutilid gis intravenøst, bør pasienten overvåkes kontinuerlig. Oppstår ikke-vedvarende ventrikulære arytmier (torsades de pointes) eller en rask økning av korrigert QT-tid (QTc) (14) til over 500 ms bør infusjonen avbrytes. Vi mener pasienten bør overvåkes i 24 timer etter avsluttet ibutilidinfusjon, og det må alltid være beredskap for å takle ev. hjertestans.
Behandling av torsades de pointes
Seponering eller dosereduksjon av de aktuelle legemidler ved ervervet lang QT-tid er første tiltak. Betablokkerbehandling er gunstig både ved ervervet og arvelig lang QT-tid-syndrom fremkalt av IKr-blokade. Pacing med høy frekvens (ca. 100, helst i atriene) for å normalisere depolariseringen i hjertet er nyttig for å motvirke residiverende torsades de pointes. Magnesiuminfusjon kan være gunstig spesielt ved mangnesiummangel. I akutte situasjoner er defibrillering ofte nødvendig. Det er viktig å være oppmerksom på faren for arytmiresidiv etter kort tid i slike situasjoner. Som våre pasienthistorier viser kan defibrillering være vanskelig ved ibutilidindusert ventrikkelarytmi.
