I Norge lever ca. 1 500 mennesker med HIV-infeksjon. Hvert år smittes 70 – 100 nordmenn. Insidensen (antall nye individer per år) er ukjent, men er beregnet til ca to per 100 000 nordmenn. I de siste seks år er det i gjennomsnitt diagnostisert ca. seks HIV-positive gravide, hvorav en til to norske. Siden HIV-testing ble innført i Norge i 1987 er det til utgangen av år 2000 oppdaget 56 nye HIV-positive gravide. Av disse var 16 norske, 28 var innvandrere fra Afrika og 12 kom fra Asia (Øivind Nilsen, Nasjonalt folkehelseinstitutt, personlig meddelelse).
Leger og jordmødre som har omsorg for HIV-positive gravide, har en tosidig oppgave – nemlig å ta vare på morens helse og å hindre fostersmitte. De medikamenter som gis til den HIV-positive, må være effektive for henne og bør i størst mulig utstrekning hindre fostersmitte uten å skade fosteret.
Vi vil her først og fremst omtale risikofaktorer for HIV-overføring til fosteret, medikamentell behandling, overvåkings- og forløsningsmetoder. Vi har brukt PubMed og søkt etter oversiktsartikler og metaanalyser om retningslinjer for behandling, tilstander som disponerer for fostersmitte, antiviral behandling og forløsningsmetode.
Smitterisiko for foster og nyfødte
Fosteret kan smittes transplacentært, i tilslutning til fødselen og senere gjennom morsmelk (1, 2). Placenta er både en fysisk og en immunologisk barriere som hindrer HIV-overføring til fosteret hos tre av fire HIV-positive. Betennelse i fosterhinnene og skade i placenta (ved f.eks. for tidlig løsning) synes å lette transplacentær virusoverføring (1, 3, 4). Ved transplacentær passasje vil virus kunne påvises i fostervann, eventuelt også i fostervev (2).
HIV utskilles i cervix og dermed i fødselskanalen (2). Smitte av fosteret tidlig i svangerskapet er sjeldent. Smitterisikoen øker utover i svangerskapet. Den er størst i tilslutning til fødselen (5). Det er antatt at 50 – 85 % av virusoverføringen skjer under fødselen (2, 5 – 8). Det kan skyldes at viruset spres i blodbanen fra mor til foster, ved direkte kontakt mellom hud og slimhud i fødselskanalen eller ved at nyfødte opptar virus fra tarmen (2, 3).
En prospektiv analyse av data fra en multisenterstudie av tvillingfødsler viste mindre risiko for smitteoverføring ved keisersnitt enn ved vaginalforløsning. Den første tvillingen har størst risiko for å bli smittet. Det kan tyde på at smitteoverføringen ofte skjer ved passasjen gjennom vagina (2). Risikoen for smitteoverføring til fosteret er størst ved høy HIV-RNA-konsentrasjon i blodet (> 1 000 kopier/ml) og eventuelt ved et lavt CD4-positivt celletall< 200 × 10⁶/l – 500 × 10⁶/l (2, 3). En prospektiv randomisert studie (European Collaborative Study) viste at risikoen for overføring av HIV til fosteret økte lineært med avtakende CD4-positivt celletall (2).
Ved liten virusmengde i blodet avtar smitterisikoen. Virusmengden bestemmes nå rutinemessig som HIV-RNA-konsentrasjonen i plasma med polymerasekjedereaksjon (PCR) (2, 3).
Risikoen for HIV-smitte synes å øke ved blodig fostervann, for tidlig løsning av placenta og amniocentese. En prospektiv fransk multisenter kohortstudie demonstrerte dobling av HIV-overføringen ved invasive prosedyrer (2, 3). Langvarig fostervannsavgang (mer enn fire timer før forløsning) er en viktig faktor som bidrar til økt smitterisiko (2, 5). Overvåking med skalpelektrode og pH-måling i fosterblod under fødselen øker også smitterisikoen (2, 5, 9 – 11). Instrumentell forløsning regnes ikke som kontraindisert (2), men bør om mulig unngås (1, 7, 12). Ved spontan vaginalforløsning prøver man å unngå episiotomi. Flere studier, bl.a. en fransk kohortstudie, har ikke kunnet påvise økt infeksjonsrisiko for nyfødte ved episiotomi (2). Obstetriske faktorer som forløsningsmetode og langvarig fostervannsavgang kan medføre økt risiko for HIV-overføring til fosteret. Av større betydning er høy HIV-RNA-konsentrasjon i mors blod og cervix (5, 13). Andre samtidige seksuelt overførbare infeksjoner synes også å lette overføringen av HIV til fosteret (2). Stoffmisbruk/sprøytemisbruk er assosiert med økt risiko for HIV-overføring til barnet (2). Spontan preterm fødsel er sterkt assosiert med HIV-infeksjon hos barnet (14). Andre risikofaktorer er vitamin A-mangel, dårlig ernæringsstatus, anemi, genetiske faktorer, subtype av HIV-virus, immunolgiske forhold og brystmelkernæring (4, 5, 12).
Behandling med antivirale midler
Etter store kohortstudier av HIV-positive gravide som ikke fikk antiviral behandling, er det rapportert virusoverføring hos 16 – 20 % i Europa og Nord-Amerika, hos 25 – 40 % i Afrika og hos 19 – 24 % i Thailand (10).
Antivirale midler (som zidovudin, lamivudin og nevirapin) passerer placentabarrieren og kan i noen tilfeller gi samme konsentrasjon i fosterets blod som i mors blod (5, 15). Effektiv antiviral behandling motvirker infeksjon i fosterlivet og bidrar til profylakse hos nyfødte eksponert mot HIV (15).
Overføringen av virus fra mor til barn avtar betraktelig ved antiviral behandling (1, 2), som både reduserer HIV-RNA-konsentrasjonen i blod og virusutskillingen i cervix (16). Kohortstudier har vist reduksjon av overføringen til fosteret til 5 – 6% hos gravide behandlet med antivirale midler og til 1 – 2% dersom HIV-RNA er under 700 – 1 000 kopier/ml (1, 10). Smitterisikoen kan nesten bli eliminert med antiretroviral behandling som supprimerer maternell viremi (1).
Zidovudin ble tatt i bruk i 1991 som monoterapi ved behandling av HIV-positive gravide og er det medikament som er mest brukt i svangerskapet hos HIV-positive (8). Det er flere aktuelle behandlingsopplegg. Ett behandlingsopplegg er monoterapi med zidovudin fra rundt 14. svangerskapsuke, i resten av svangerskapet og til behandling av den nyfødte. En randomisert, placebokontrollert studie av 477 gravide (PACTG 076-studien) med zidovudinbehandling i svangerskapet, infusjon under fødselen og kjemoterapi i seks uker til nyfødte var assosiert med en reduksjon av perinatal HIV-overføring fra 25,5 % til 8,3 % (2). Cochrane-databasen bekrefter at behandling med zidovudin reduserer smitterisikoen for barnet betraktelig. Sammenliknet med placebo var det en signifikant reduksjon av risiko for overføring av HIV til avkom (relativ risiko 0,54, 95 % konfidensintervall 0,42 – 0,69). Analysen la til grunn fire randomiserte studier (zivodudin/placebo) med i alt 1 585 gravide (17). Zidovudin tolereres godt. Det ble ikke funnet sikre utviklingsavvik hos barn ved fire til fem års alder (vekst, kongnitiv funksjon og immunologiske parametere) i et materiale på 230 HIV-positive gravide behandlet med zidovudin (4, 8).
Zidovudin kan muligens en sjelden gang føre til mitokondrieskade og nevrologiske symptomer hos nyfødte (8, 10). Det bør ikke føre til at HIV-positive ikke får adekvat antiviral behandling i svangerskapet (18).
Én ulempe med monoterapi er at det gir økt risiko for zidovudinresistens (19). Slik behandling er derfor ikke lenger standardbehandling hos HIV-positive ikke-gravide (2).
I industrialiserte land har man i dag vanligvis allsidige opplegg hos gravide med zidovudinbehandling, en nukleosidanalog som kan kombineres med andre nukleosidanaloger slik som didanosin, lamivudin eller en ikke-nukleosidanalog som nevirapin. Både nukleosidanalogene og ikke-nukleosidanalogene motvirker HIV ved å hemme enzymet reverstranskriptase, proteasehemmerne ved å hemme en viruskodet protease som er nødvendig for modning av virus. Behandlingen helbreder ikke HIV, men motvirker virusreplikasjon.
Farmakodynamiske data ligger til grunn for anbefaling av en kombinasjon av flere antiretrovirale legemidler. Kombinasjonsbehandling er mer effektivt enn monoterapi og gir mindre risiko for resistensutvikling (20). Data fra den såkalte PETRA-studien (prospektiv, placebo-kontrollert studie) gav støtte til kombinasjonsbehandling med zidovudin og lamivudin, som reduserte overføringen med 50 % i forhold til zidovudinbehandling alene (5). Behandlingsopplegg med zidovudin og lamivudin sammen med nevirapin eller/og proteasehemmer som nelfinavir gir mer komplett og varig supprimering av viremi (HAART-studien), med HIV-overføring til fosteret hos mindre enn 2 % (5). Spørsmålet blir om behandlingen ikke også samtidig gir uønskede bivirkninger.
En fransk rapport om mulig mitokondriedysfunksjon hos åtte ikke-infiserte dødfødte eksponert for ziduvudin (med eller uten lamivudin) utløste en amerikansk omtale av 353 tilfeller av neonatal død hos mer enn 20 000 HIV-eksponerte, uten at man kunne finne ett eneste tilsvarende dødsfall (18).
I første trimester bør man være tilbakeholden med bruk av antivirale midler, selv om det ikke er påvist teratogen effekt hos mennesker. Hos 840 gravide som ble behandlet med antiviral eksposisjon i første trimester eller senere, ble det ikke funnet økt hyppighet av fødselsdefekter (19). En kvinne som får kombinasjonsbehandling før svangerskapet, f.eks. én proteasehemmer og to nuklosidanaloger, må kunne fortsette behandlingen også i første trimester. Seponering kan nemlig føre til betydelig økt viruskonsentrasjon i blodet og økt smittefare for fosteret (21).
I en retrospektiv analyse av 89 gravide som fikk kombinasjonsbehandling med proteasehemmere, var det ingen påvist overføring av HIV til fosteret (22). Det er ennå ikke noen omfattende dokumentasjon på at kombinasjonsbehandling er trygt for gravide (23). Kombinasjonsbehandling har vært assosiert med bl.a. lav fødselsvekt og prematuritet. I en analyse av 2 000 svangerskap og nyfødte der det var gitt kombinasjonsbehandling til HIV-positive gravide, kunne det ikke påvises økt risiko for prematuritet (3). Ulempen med proteasehemmere er bivirkninger som anemi, transaminasestigning og hyperglykemi. Alvorlige skadelige effekter er svært sjeldne (24).
Kombinasjonsbehandling med tre eller flere medikamenter, (en eller to nukleosidanaloger og en proteasehemmer) er nå standardbehandling av HIV-infeksjon hos ikke-gravide. I de seneste amerikanske retningslinjer anbefales også at gravide gis behandling som gir maksimal virussuppresjon og dermed redusert risiko for HIV-overføring til fosteret (19). Kombinasjonsbehandling bør overveies hos kvinner som har brukt slik behandling eller zidovudin før svangerskapet og hos gravide med CD4-positivt celletall under 500 × 10⁶/l (2). Den rapporterte nøytropeni og anemi hos nyfødte i tillegg til mulig mitokondriedysfuksjon ved kombinasjonsbehandling har vakt bekymring. Det har derfor vært diskutert et mer konservativt opplegg. Kombinasjonsbehandling skal eventuelt startes ved et CD4-postitvt celletall< 350 × 10⁶/l (25).
Ved Ullevål universitetssykehus gis det antiviral behandling med to nukleosidanaloger fra 12. – 16. svangerskapsuke og til fødselen og eventuelt en proteasehemmer. Målet med slik trippelbehandling er å redusere virusbelastningen slik at HIV-RNA ikke blir målbar (HIV-RNA< 50 kopier/ml) (Johan Bruun, personlig meddelelse). Et tilsvarende opplegg brukes ved Haukeland Sykehus, på indivduelt grunnlag.
Andre tiltak
Ved truende for tidlig fødsel er det greit å gi kortikosteroid til HIV-positive, som til andre gravide (særlig aktuelt< 32. svangerskapsuke), f.eks. to doser betametason (12 mg) med ett døgns mellomrom (26).
Å rense fødselskanalen i tilslutning til vaginal forløsning med bensalkon eller klorheksidin har ikke kunnet redusere HIV-overføring til fosteret, unntatt ved langvarig fostervannsavgang (8, 12, 18, 27). Tilskudd av vitamin A har heller ikke gitt målbar reduksjon av overføring av HIV til avkommet (18).
Komplikasjoner hos gravide med HIV
Det er en svak positiv sammenheng mellom HIV hos gravide og svangerskapskomplikasjoner som for tidlig fødsel, lav fødselsvekt, redusert fostervekst og dødfødsel. HIV-infeksjon i første trimester kan føre til abort (oddsratio 4,05, 95 % konfidensintervall 2,75 – 5,96) (28). I en metaanalyse fant man nesten doblet risiko for preterm fødsel (< 37. svangerskapsuke) og lav fødselsvekt (< 2 500 g) hos HIV-positive sammenliknet med friske gravide (29).
Svangerskapskontrollene
Statens helsetilsyn har siden 1987 tilrådd frivillig HIV-undersøkelse av alle gravide. Nesten alle har tatt imot tilbudet. Ved Haukeland Sykehus tas det prøve på syfilis, toksoplasmose, cytomegalovirus og hepatitt A, B og C hos HIV-positive gravide. Blant enkelte innvandrere er det økt forekomst av tuberkulose. Det tas derfor pirquetprøve (30, 31). Ved lavt CD4-positivt celletall (<200 × 10⁶/l) og ved uforklarlig feber er det aktuelt å gi profylaktisk behandling med trimetoprim sulfa mot Pneumocystis carinii (7, 32). Dersom mor er i en stabil fase av HIV-infeksjon og ønsker å fullføre svangerskapet, er det ikke tungtveiende medisinske grunner for å tilråde abort.
Oppfølging i svangerskapet
Behandling av HIV-infeksjon er krevende og kontroversielt, ikke minst hos gravide. Slike svangerskap bør følges opp ved en obstetrisk poliklinikk i samarbeid med infeksjonsmedisiner, og behandlingen individualiseres.
HIV-RNA-konsentrasjonen og antall CD4-positve celler registreres hvert trimester (hver 3. – 4. måned) for å bestemme behov for antiviral behandling og om ev. behandlingsopplegg skal endres (33). Hvis den gravide ikke har vært behandlet og virusmengden ligger noe høyt, blir det gjort HIV-RNA-kvantitering etter to til tre uker for å dokumentere terapirespons.
Keisersnitt eller vaginal forløsning
En metaanalyse av 15 prospektive studier fra 1982 til 1996 viste at elektivt keisersnitt gav signifikant mindre risiko for smitte enn vaginalforløsning (oddsratio 0,43, 95 % konfidensintervall 0,33 – 0,56) (27). Antiviral behandling kombinert med elektivt keisersnitt før fostervannsavgang samt at amming blir sløyfet er assosiert med mindre enn 2 % HIV-overføring til fosteret (34). En del studier (prospektive kohortstudier) og metaanalyser som har evaluert effekten av keisersnitt, er blitt kritisert fordi de ikke har analysert faktorer som varighet av fostervannsavgang og HIV-RNA-nivå eller pga. randomiseringsproblemer (7, 8, 13).
Risikoen for moren ved keisersnitt må veies mot reduksjonen av smittefaren for barnet (2, 13). Særlig ved et lavt CD4-positivt celletall (<200 × 10⁶/l) kan keisersnitt gi større blodtap og oftere endometritt og sårinfeksjon enn vaginalforløsning (35). Det er holdepunkt for at elektivt keisersnitt gir mindre risiko for overføring av HIV til fosteret enn hastekeisersnitt (2, 5, 26). Det er ikke undersøkt om keisersnitt reduserer hyppigheten av HIV-overføring til fosteret hos gravide som får antiviral behandling og har lav HIV-RNA-konsentrasjon (<1 000 kopier/ml) (2). Dersom HIV-RNA til tross for aggressiv antiviral behandling ved terminen er> 1 000 kopier/ml, bør keisersnitt ved 38 ukers svangerskap tilbys den gravide (8, 35). Retningslinjer i England (British HIV Association guidelines) tilrår keisersnitt ved 38. svangerskapsuke uansett HIV-RNA-konsentrasjon (11, 36).
Dersom en gravid med HIV-infeksjon møter opp sent i svangerskapet og ikke har fått antiviral behandling og har høy HIV-RNA-konsentrasjon, bør hun settes på zidovudinbehandling og forløses elektivt med keisersnitt. Hos slike gis det enten intravenøs zidovudin (2 mg/kg intravenøst i løpet av en time under fødsel/forløsning og 1 mg/kg ved avslutningen), eventuelt i tillegg 200 mg nevirapin peroralt når forløsningen starter) (8).
Det er enighet om at det bør utføres elektivt keisersnitt rundt 38. svangerskapsuke ved HIV-RNA> 1 000 kopier/ml, men det er ulikt syn ved mindre virusbelastning.
Ved keisersnitt bør det være minimal kontakt mellom barnet og mors blod. Keisersnitt bør utføres med minst mulig blodsøl (stanse blødning med klips eller diatermi). Barnet bør fødes med intakte fosterhinner så lenge som mulig og vaskes omhyggelig på bordet (13). Avnavling skal skje raskt.
Alternativt syn
Det er viktig at diagnosen HIV stilles tidlig slik at den gravide kan behandles optimalt. Mange mener at dersom en HIV-positiv gravid ikke har målbart nivå av HIV-RNA (< 1 000 kopier/ml), er keisersnitt ikke indisert, fordi den operative risiko antas å oppveie risikoen for HIV-overføring til barnet (34). Ekstrapolering av resultatet fra metaanalyser har antydet at man må utføre minst 100 keisersnitt for å hindre ett tilfelle av HIV-overføring til barnet hos en kvinne som får kombinasjonsbehandling (34, 37). Elektivt keisersnitt bør sannsynligvis forbeholdes kvinner som ikke oppnår tilstrekkelig lav HIV-RNA-konsentrasjon før forløsning og ellers på obstetriske indikasjoner (19).
Etter vårt syn må derfor en kvinne som har fått adekvat antiviral behandling som har ført til lav HIV-RNA-konsentrasjon kunne forløses vaginalt. Dette synet er også fremhevet i flere av de siterte oversiktene (2, 5, 7, 8, 13, 15, 18, 27, 34). Vaginalforløsning aksepteres også etter engelske retningslinjer ved HIV-RNA< 50 kopier/ml (Graham Taylor, personlig meddelelse). Risikoen for fostersmitte ved HIV-RNA< 1 000 kopier/ml bør likevel avklares i prospektive studier. Den antivirale behandlingen evalueres stadig.
Ved vaginalforløsning bør det brukes utvendig kardiotokografi. Overvåking med skalpelektrode bør helst unngås. Det er ikke noen tungtveiende grunner til ikke å forløse med kopp og tang. Episiotomi gir også liten eller ingen tilleggsrisiko. Barnet vaskes omhyggelig.
Konklusjon
– Risikoen for smitteoverføring til fosteret er størst ved høy virusbelastning. Den er liten ved HIV-RNA< 1 000 kopier/ml
– Blødning i svangerskapet øker smitterisikoen for fosteret
– Zidovudinbehandling reduserer virusreplikasjonen og smitterisikoen for fosteret
– Kombinasjonsbehandling vil ofte være aktuelt for å redusere HIV-RNA-konsentrasjonen til det minimale
– Det er grunn til å forløse gravide med høy HIV-RNA-konsentrasjon (> 1 000 kopier/ml) med keisersnitt før fødselen starter (ca. 38. svangerskapsuke)
– Ved keisersnitt er det viktig å unngå blodsøl (hele fosterhinner så lenge som mulig)
– Antiviral behandling som reduserer HIV-RNA-nivået til< 1 000 kopier/ml, ev. til ikke-målbare verdier, bedrer kvinnens helse og reduserer risikoen for perinatal overføring til det minimale, og vaginalforløsning kan overveies
– Amniotomi og langvarig fostervannsavgang bør unngås
– Bruk utvendig kardiotokografiregistrering
– Det er liten risiko ved episiotomi, likeså ved forløsning med kopp og tang
