Akutt intermitterende porfyri er den vanligste av de arvelige akutte hepatiske porfyrier (1). Den er hyppig i Skandinavia, spesielt i Nord-Sverige, og kalles derfor også Swedish porphyria. Det er en autosomalt dominant lidelse som medfører ca. 50 % reduksjon i kapasiteten for enzymet porfobilinogendeaminase (PBGD), det tredje leddet i hemesyntesen. I de fleste tilfellene (ca. 90 %) vil det ikke oppstå kliniske symptomer, og tilstanden kalles da latent akutt intermitterende porfyri (2). Under påvirkning av medikamenter, sult, infeksjoner eller andre faktorer kan lidelsen komme til uttrykk med magesmerter, rød urin og nevropsykiatriske symptomer. Dette benevnes manifest akutt intermitterende porfyri. Kliniske symptomer er vanligere hos kvinner enn hos menn, fordi kvinnelige kjønnshormoner er blant de faktorer som utløser anfall. Anfall med akutt intermitterende porfyri er sjeldent før puberteten (2).
Sykdommen ble først beskrevet av Stokvis fra Nederland i 1889 (3). Den er kjent i den britiske kongefamilie, og det er sannsynlig at akutt intermitterende porfyri påvirket karakteren til kong Georg III av England. Vincent van Gogh hadde sannsynligvis også akutt intermitterende porfyri, utløst av sult og absintmisbruk (4, 5). I Sverige beskrev den kjente legen Einar Wallquist i Arjeplog familier med anfall av buksmerter, forstoppelse, oppkast og ulike psykiske symptomer (6). Jan Waldenström beskrev i sin avhandling i 1937 til sammen 103 tilfeller. Det var i den første epidemiologiske studien av denne formen for porfyri, som han kalte akutt intermitterende porfyri (7).
Epidemiologi
Akutt intermitterende porfyri finnes over hele verden. Prevalensen er beregnet ut fra kliniske data og økt porfyrinnivå i urin. Det er antatt at prevalensen i Europa er 1 – 2 per 100 000 (8). I Sverige er prevalensen totalt beregnet til 10 per 100 000, mens i Nord-Sverige er den ca. 100 per 100 000. Den høyeste forekomst i verden finnes i de nordsvenske kommunene Arjeplog og Arvidsjaur, med prevalens på henholdsvis 2 000 og 500 per 100 000 (9, 10). En screeningundersøkelse blant finske blodgivere viste nedsatt PBGD-aktivitet hos e…n av 500 (11). I en tilsvarende fransk undersøkelse ble prevalensen beregnet til e…n av 1 675 (12). Eldøen & Sandvik beskrev 17 sikre og åtte mulige tilfeller av akutt intermitterende porfyri i en befolkning på 5 000 i Saltdal i Nordland (13). Svensker fra Arjeplog-distriktet utvandret og bosatte seg i Saltdal. Etter tre års utredning av slekter i Nordland er 59 personer med akutt intermitterende porfyri identifisert. Dette gir en foreløpig prevalens på 25 per 100 000 i Nordland. Prevalensen i Saltdal kommune er nå 600 per 100 000.
Patogenese
PBGD-enzymet er det tredje enzymet i rekken av reaksjoner som leder til syntesen av heme (fig 1). Ved akutt intermitterende porfyri er enzymaktiviteten nedsatt med ca. 50 %. Under normale betingelser er restaktiviteten likevel tilstrekkelig. Dersom behovet for heme øker, blir PBGD-enzymet imidlertid det hastighetsbegrensende enzymet, og det oppstår en opphopning av forstadiene δ -aminolevolinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG). Disse metabolittene er vannløselige og skilles derfor ut i urin. Porfobilinogen oksideres til porfobilin og porfyriner, som gir urinen den karakteristiske røde portvinsfargen ved lyspåvirkning (14).
Figur 1 Hemesyntesen. ALAS: δ -aminolevolinsyre (ALA)-syntase, ALAD: ALA-dehydrase, PBGD: porfobilinogendeaminase, UPG III CoS: uroporfyrobilinogen III-kosyntase, UPGD: uroporfyrobilinogendekarboksylase, KPGO: koproporfyrobilinogenoksidase, PPGO: protoporfyrobilinogenoksidase, FC: ferrokelatase
Porfyrianfall varer vanligvis fra noen dager og opptil to uker, men noen personer kan ha mer diffuse symptomer i flere måneder. De fleste symptomer ved akutt intermitterende porfyri kan tilskrives nevrologisk dysfunksjon (15). Mekanismen er ikke helt klarlagt, men overskudd av δ -aminolevolinsyre spiller trolig en nøkkelrolle. δ -aminolevolinsyre kan virke direkte nevrotoksisk ved å generere frie oksygenradikaler, som gir skade på membranstrukturer. Flere rapporter beskriver morfologiske forandringer i det perifere og det autonome nervesystem, med aksonal degenerasjon og sekundært tap av myelin (16). Dette kan gi perifer muskelatrofi og også respirasjonssvikt dersom n. phrenicus er involvert. δ -aminolevolinsyre passerer blod-hjerne-barrieren. Opptaket i hypothalamus er større enn i resten av hjernen. Skade på hypothalamus-hypofyse-aksen kan forklare den økte utskillingen av antidiuretisk hormon, som kan lede til alvorlig hyponatremi under anfall (1).
Nedsatt syntese av heme i nervevev medfører mangel på hemeproteiner som cytokrom P-450 og nitrogenmonoksidsyntetase. MR-undersøkelse av cerebrum under anfall har vist multifokal iskemi som kan være følge av vasospasme pga. lavt nivå av nitrogenmonoksid i vevet (15).
Symptomer og funn
Waldenström betegnet akutt intermitterende porfyri som den ”lille imitatoren”. Sykdommen er en aktuell differensialdiagnose ved en rekke kirurgiske, indremedisinske, nevrologiske og psykiatriske lidelser (fig 2) (10). Magesmerter er ofte det første symptom på et akutt anfall. Smerten kan være resultat av patologisk nedsatt tarmmotilitet, vasospasme eller direkte påvirkning av porfyriner på det autonome nervesystem. Det er ofte sparsomt med tarmlyd. Obstipasjon og oppkast er vanlig (17). Urinen blir rød hvis den blir utsatt for lys (fig 3).
Figur 2 Symptomer ved akutt intermitterende porfyri. Samlet prosentvis fremstilling av symptomer ved 749 anfall (10 )
Figur 3 Urin fra pasient med akutt intermitterende porfyri etter økende tid i lys. Bilde tatt i 1955 av turnuskandidat Knut Ramstad, Kirurgisk avdeling, Bodø sykehus
Takykardi under anfall er uttrykk for økt sympatisk aktivitet. Betydelig økning i utskilling av katekolamin under anfall er beskrevet, faktisk i nivå som ved feokromocytom (18). Plutselig død under anfall som følge av hjertearytmier er også rapportert (19). Akutte anfall gir høyt blodtrykk i 40 – 60 % av tilfellene (20). Blodtrykket kan være svært høyt og medføre permanente karforandringer. Etter hvert kan symmetriske pareser, dysestesier og parestesier utvikles i ekstremitetene. Hjernenerveutfall kan også sees, med svelgevansker, øyemuskelparese, amaurosis fugax og døvhet. I tidligere tider uten effektiv behandling kunne anfall ende fatalt pga. bulbær paralyse og respirasjonsstans (21). Epileptiske anfall i tilknytning til anfall av akutt intermitterende porfyri kan være følge av hyponatremi eller fokale iskemiske forandringer i hjernen (16). Mentale symptomer kan utvikles – alt fra lett angst og irritabilitet til alvorligere depresjon, paranoia og hallusinasjoner.
Før 1940 ble det beskrevet en mortalitet på opptil 50 – 60 % ved manifest akutt intermitterende porfyri (17). Prognosen for pasientene er blitt kraftig forbedret de siste 20 år, som følge av økt oppmerksomhet omkring sykdommen og bedre behandling. Fortsatt beskrives en mortalitet på opptil 3 %. De fleste dødsfall skjer i tilknytning til akutte anfall eller som følge av suicid (22).
Følgetilstander
I de senere år er det blitt mer oppmerksomhet omkring senvirkninger av akutt intermitterende porfyri, spesielt psykiske og nevrologiske symptomer. Hypertensjon utenom anfall er rapportert hos opptil 56 % av pasientene (23). Hypertensjon er assosiert med nyresvikt. I en finsk undersøkelse ble det registrert nyresvikt hos 5,7 % av pasienter med manifest akutt intermitterende porfyri (24). I et svensk materiale var uremi dødsårsak hos 9,1 % (23). Hepatocellulært karsinom var dødsårsak hos 27 % av andre pasienter med akutt intermitterende porfyri (25). Assosiasjonen mellom hepatocellulært karsinom og akutt intermitterende porfyri ble først beskrevet i Sverige, der 11 tilfeller (5 %) med hepatocellulært karsinom ble funnet blant 206 genbærere. Siden er denne observasjonen blitt bekreftet i en svensk-dansk undersøkelse (26).
Utløsende faktorer
Den utløsende metabolske hendelsen ved et anfall av akutt intermitterende porfyri er økt hemebehov. Heme inngår i en rekke forbindelser, bl.a. i enzymfamilien cytokrom P-450. Inntak av medikamenter og kjemikalier som elimineres via cytokrom P-450, øker hemebehovet. Det hastighetsregulerende enzymet aminolevolinsyntetase (ALAS) reguleres ved negativ feedback av mengden fritt heme i cellen. Når mengden heme synker, oppreguleres syntesen. Resultatet er opphopning av metabolittene δ -aminolevolinsyre og porfobilinogen. Tidligere var barbiturater og sulfapreparater kjent for å utløse alvorlige porfyrianfall, og disse stoffene var bakgrunnen for de mange dødsfall av porfyri i sykehus. I dag er over 200 substanser erkjent å kunne utløse porfyrianfall (27, 28).
Waldenström rapporterte i 1937 at alkohol er en viktig utløsende faktor (7). Flere studier senere har vist at alkohol har vært utløsende faktor i om lag 40 % av anfallene (24). Alkohol induserer både δ -aminolevolinsyresyntase og cytokrom P-450. Røyking har tilsvarende effekt og er assosiert med hyppige anfall (29).
Akutte porfyrianfall er sjeldent før puberteten. Hos barn medfører det ofte store diagnostiske utfordringer (30). Anfall er hyppigst hos fertile kvinner og oppstår spesielt premenstruelt. Progesteron er en viktig årsak til anfall av akutt intermitterende porfyri, både gjennom induksjon av δ -aminolevolinsyresyntase og cytokrom P-450 i lever. Syntetiske kjønnshormoner har samme effekt (10). Svangerskap øker risikoen for anfall, spesielt i første og tredje trimester. Tidligere var svangerskap en betydelig risiko, med rapporter om høy maternell mortalitet (31). Økt oppmerksomhet omkring problemet og tidlig behandling av anfall har medført at graviditet i dag ikke er forbundet med vesentlig økt risiko (24). Sult og underernæring er også kjente utløsende faktorer. Infeksjoner og annen sykdom kan også indusere anfall. Fysiske og psykiske stressituasjoner kan oppregulere hemeoksygenase og lede til anfall av akutt intermitterende porfyri (10).
Diagnose
Under anfall vil det utskilles økte mengder δ -aminolevolinsyre og porfobilinogen som kan måles i urin med kvalitative og kvantitative metoder. Utenom anfall er utskillingen av porfyriner variabel både ved manifest og latent akutt intermitterende porfyri, men de fleste pasienter med manifest akutt intermitterende porfyri har økte nivåer av PBG i urin. PBGD-aktiviteten i erytrocytter er redusert hos ca. 85 % av dem med anlegg til akutt intermitterende porfyri (2). Noen har bare nedsatt PBGD-aktivitet i ikke-erytroid vev (2). Videre vil uremi og polyartritt gi lav aktivitet og dermed falskt positiv prøve (32, 33). Hemolyse, malignitet og leversykdommer kan gi falskt negative enzymanalyser (33 – 35).
Utredning av slekten er grunnsteinen i håndteringen av akutt intermitterende porfyri. Genet for porfobilinogendeaminase er identifisert på den lange armen av kromosom 11. Det er karakterisert over 140 mutasjoner i dette genet, hvorav 40 – 50 er påvist i Norden. I Sverige er 18 mutasjoner kjent. Den vanligste svenske mutasjonen har guanin-adenin-substitusjon slik at198 Trp-kodon blir et stoppkodon. Denne mutasjonen (W198X) er også den langt vanligste i Salten-området og i resten av Nordland.
Dersom mutasjonen er kjent, kan man på en relativt enkel måte identifisere flere med latent akutt intermitterende porfyri i slekten (10, 36). Analyse på mutasjonen W198X gjøres ved Nordland Sentralsykehus i samarbeid med genetisk avdeling ved Universitetssykehuset i Nord-Norge. Utredning av andre mutasjoner gjøres i samarbeid med Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer ved Haukeland Sykehus. Lov om medisinsk bruk av bioteknologi setter klare krav og begrensninger til presymptomatisk diagnostikk. Det skal tilbys genetisk veiledning før, under og etter testing, og det kreves skriftlig informert samtykke fra pasienten.
Profylakse
Akutte anfall med akutt intermitterende porfyri kan langt på vei forebygges med riktig informasjon om utløsende faktorer, kosthold og behandling av anfall (36). En liste over medikamenter som kan utløse anfall, utarbeides av svenske Apoteket AB og kan bestilles fra Riksföreningen mot porfyrisjukdomar i Sverige (27). Liste over medikamenter som kan utløse anfall og medikamenter som ikke medfører slik risiko, finnes også på nettet (28).
Oppfølgingen av pasienter med akutt intermitterende porfyri krever oppmerksomhet mot følgetilstandene av sykdommen. Det anbefales årlig ultralydscreening av lever etter 55 års alder med tanke på tidlig diagnostikk av primær levercancer (37). Videre må blodtrykk og nyrefunksjon kontrolleres. Kostholdet bør være karbohydratrikt og med lite fett. Faste og slanking bør unngås.
Behandling av akutte anfall
Milde symptomer kan ofte behandles av pasientene selv med økt inntak av sukker (fire sukkerbiter/time). Ved tilførsel av karbohydrater hemmes δ -aminolevolinsyresyntase, og utskillingen av δ -aminolevolinsyre og porfobilinogen reduseres (14).
Dersom dette ikke leder til bedring i løpet av 2 – 3 dager, bør innleggelse i sykehus vurderes. I sykehus er den initiale behandlingen glukoseinfusjon, minimum 300 g/døgn. Behandlingen skal fortsette til symptomene er borte (2). Ved alvorlige anfall eller manglende effekt av glukose kan hemearginat (Normosang) benyttes. Hemeinfusjon gir negativ feedback til første enzym ( δ -aminolevolinsyresyntase) i kjeden. Medikamentet
(3 mg/kg/d) løses i 100 ml fysiologisk saltvann og gis i stor vene i opptil fire døgn. Løsningen er ikke stabil og må infunderes umiddelbart over 20 minutter. Det anbefales å bruke infusjonsfilter med 25 µ m porestørrelse (10, 38).
Det er rapportert effekt av cimetidin på akutte porfyrianfall. Denne H₂-blokkeren hemmer δ -aminolevolinsyresyntase og hemeoksygenase og gir nedsatt utskilling av δ -aminolevolinsyre og porfobilinogen i urin (39). Smerter under anfall kan behandles med paracetamol, acetylsalisylsyre eller kodein. Ofte er smertene så kraftige at de fordrer morfininjeksjoner eller drypp sammen med fentiaziner (38, 40). For å unngå opiatavhengighet kan epidural smertelindring være et alternativ i sykehus. På grunn av mulig ubalanse i det autonome nervesystem må dosen økes langsomt. Kvalme behandles med fentiaziner, ettersom metoklopramid her er kontraindisert. Psykiske symptomer kan behandles med klorpromazin. Klonazepam er anbefalt for behandling av epileptiske kramper. Takykardi og hypertensjon kan behandles med propanolol eller labetalol. Lisinopril metaboliseres ikke i lever og kan også brukes ved hypertensjon. Elektrolyttforstyrrelsene under anfall kan bli uttalte og krever egen behandling. Hyponatremi må korrigeres forsiktig for å unngå ytterligere nevrologiske utfall. LHRH-analoger gitt intranasalt eller subkutant hemmer ovulasjon og har vist seg å ha effekt på anfall i premenstruell fase (2). Lavdose p-piller kan også ha gunstig effekt og kan brukes ved hyppige anfall. Denne behandlingen krever nøye vurdering og oppfølging fra spesielt interessert gynekolog og indremedisiner (10).
Mutasjoner i PBGD-genet kan være langt hyppigere enn hittil antatt. Akutt intermitterende porfyri er derfor en aktuell differensialdiagnose ved mange kirurgiske, indremedisinske og nevrologiske tilstander både hos voksne og barn (30, 41). Behandlingen er spesiell og fordrer kjennskap til de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn.
