Müller-Harbitz’ sykdom – familiær hyperkolesterolemi

I 1873 beskrev Fagge (1) et tilfelle av xantomatose med kardiovaskulære symptomer, og i 1889 behandlet Lebzen & Knauss (2) en 11 år gammel jente med stadig økende xantomer og tegn på mitralinsuffisiens. Jenta døde plutselig, og undersøkelse post mortem viste utbredte xantomatøse avleiringer i aorta, med trang isthmus og trange partier i arteriene. Pasientens søstre hadde også xantomer i huden. I 1893 beskrev Török (3) flere tilfeller av xantomatose og kardiovaskulær sykdom over flere generasjoner som en dominant arvelig sykdom. Flere andre rapporter dukket så opp i litteraturen, og i 1925 – 38 beskrev Francis Harbitz sine observasjoner i Norge (4 – 7). I alle disse omtaler var den antatte grunnlidelse oppfattet som sjelden.

Carl Müller observerte sin første pasient i april 1937, og publiserte samme år sin første serie med pasienter i Acta Medica Scandinavia (8). Han hevdet at hyperkolesterolemi var en hyppig og viktig faktor i utviklingen av hjerte- og karsykdom. Samme år rapporterte Montgomery fra Mayo-klinikken om 26 pasienter med xantoma tuberosum, hvorav halvparten hadde kardiovaskulær sykdom (9). Montgomery fant i tillegg 45 pasienter med palpebrale xantelasmer som også hadde hyperkolesterolemi. Han hevdet at kardiovaskulær sykdom og hyperkolesterolemi var hyppig hos pasienter som hadde palpebrale xantelasmer.

Etter en presentasjon i Helsingfors i 1937 fikk Müller en rekke henvisninger fra kolleger, slik at han i 1939 kunne beskrive i detalj 17 familier med 76 personer – 32 menn og 44 kvinner (10, 11). I tillegg til de kliniske tegn ble arveligheten ved sykdommen fremhevet. Han undersøkte personlig bare 33 av disse familiemedlemmene, men hadde opplysninger om de andre. Alderen varierte fra 31 til 85 år.

Av disse 76 personene hadde Müller holdepunkt for at 68 hadde hjerte- og karsykdom. Angina pectoris ble diagnostisert hos 59, hvorav 38 var døde. 14 personer døde plutselig. Hos 11 ble det funnet tegn på gjennomgått hjerteinfarkt, og av disse var tre døde. Hos 11 personer ble det også rapportert at det forelå hjerte- og karsykdom, men det var ikke opplysninger om hva slags natur lidelsen hadde. Hos bare seks av 33 fant Müller hypertensjon med 160 mm Hg systolisk blodtrykk eller mer.

Hos åtte familier ble xantoma tuberosum funnet alene eller i kombinasjon med xantelasmer. Hos seks familier ble bare xantelasmer beskrevet. Hos tre familier var det ingen rapport om verken xantelasmer eller xantoma tuberosum. Xantomatose i huden i en eller annen form ble beskrevet hos 38 personer, xantoma tuberosum hos 24 (fig 1) og xantelasmer hos bare 14. Ti personer hadde begge tegn. Müller påpeker at dette kan være for lavt angitt, da mange av pasientene var omtalt før han hadde beskrevet lidelsen.

Figur 1   Tykke hælsener hos 45 år gammel mann som fra 30 års alder hadde bemerket xantomknuter. 35 år gammel fikk han angina pectoris, han hadde da et kolesterolnivå på 8,9 mmol/l (331 mg/dl). Pasienten er fra familie nr. 1 (10)

Han grupperte familiene i tre:

Figur 2   Slektstre for familie nr. 8 fra artikkelen (10), hvor indekspasienten var en 42 år gammel kvinne med kolesterolnivå på 8,0 mmol/l (305 mg/dl). Denne kvinnen debuterte med symptomer på hjerte- og karsykdom ca. 30 år gammel

Müller fant ingen definitiv sammenheng mellom graden av hyperkolesterolemi og hudforandringene, selv om han fant at de med xantomknuter hadde mest markert hyperkolesterolemi. Det syntes heller ikke å være noen sammenheng mellom graden av hyperkolesterolemi og hjerte- og karsykdom. Det er av klinisk betydning at xantomatose og angina pectoris ikke bare debuterer i ung alder med plutselig død, men kan debutere med angina pectoris hos middelaldrende menn. Müller beskrev flere pasienter med angina pectoris ved tidlig alder: 16 tilfeller før fylte 50 år, åtte av disse i alderen 31 – 40 år.

Han bemerket at lidelser som revmatisk feber, syfilis og hypertensjon var sjeldne i aktuelle pasientgruppe. Arveligheten er klart beskrevet. Müller hadde ingen mulighet til å si noe om hvor hyppig lidelsen var i befolkningen, men hevdet at den må være hyppig, da en av hans familier ble diagnostisert ved en tilfeldighet. Det skulle gå nærmere 30 år før en frekvens på fra 1/300 til 1/500 ble antatt i Norge. Kolesterolmålinger ble ikke utført rutinemessig, og arvelighet hadde vært ansett å være av liten betydning ved hjertesykdom.

Det var et interessant spørsmål for Müller om denne arvelige form for aterosklerose hos dem med xantomatose skiller seg ut fra sykdommen hos dem med senil aterosklerose. Harbitz henledet oppmerksomheten mot visse påfallende trekk hos den xantomatøse form. Mikroskopisk beskrev han at såkalte skumceller var hyppigere enn de var ved senil aterosklerose. Makroskopisk var avleiringene mer intenst gulfarget, og det var hyppige knuter og klumper som kunne bli store nok til å obstruere sirkulasjonen. I en slik lidelse med så hyppige vaskulære forandringer fant Müller det påfallende at ikke andre deler av kartreet var affisert. Han beskrev bare ett dødsfall i en familie på grunn av apopleksi. Han så for seg to muligheter: Enten at koronarkarene affiseres tidligere eller at aterosklerose i koronarkar lettere gir symptomer enn aterosklerose i andre kar.

Det har ikke vært mulig å oppspore slektninger i de familier som Müller beskrev i 1937, men Gustav Ræder omtalte i 1936 en familie med hyperkolesterolemi og xantomknuter (12). Vi følger i dag slektninger som er 4. generasjon av Ræders indekspasient. Behandlingen av denne lidelsen skilte seg ikke fra datidens behandling av andre hjertelidelser – ro, sengeleie og nitritt (10). Men fantes det en kausal behandling? Müller nevner at xantoma disseminatum diabeticorum kan forsvinne med hensiktsmessig diett og insulinbehandling. Han forordnet en diett fattig på kolesterol, dvs. forbud mot eggeplommer, smør, krem, fet melk og dyrefett, og thyreoideatabletter til sine pasienter. På det tidspunkt han skrev artikkelen, hadde han ikke nok erfaring med denne behandlingen for å kunne si noe sikkert om effekten, men trodde at den kunne bli av betydning. Han avslutter: ”At slik behandling kan få profylaktisk betydning for disponerte, men ennu ikke syke medlemmer av disse xantomfamilier må man ha for øye” (10).

I 1986 fikk Michael Brown og Joseph Goldstein nobelprisen for sitt arbeid med familiær hyperkolesterolemi (13). Deres arbeider danner grunnlaget for dagens medikamentelle behandling av pasienter med forhøyet kolesterolnivå, men det var Carl Müllers fortjeneste å beskrive sykdommen slik vi også kjenner den i dag.

Carl Müller (1886 – 1983) ble født i Nord-Odal. Han var sønn av kommunelege og senere bylege Jørgen Carsten Müller og Kitty Erichsen. I 1910 tok han medisinsk embetseksamen i Kristiania. Han ble dr.med. i 1922 på avhandlingen Die Messung des Blutdrucks am Schlafenden als Klinische Methode . I 1908 var han kandidat på Rikshospitalet, men var senere hele tiden på Ullevål sykehus frem til 1956.

Francis Harbitz (1867 –   1950) ble født i Christiania. Han var sønn av Gottfred F.C.B. Harbitz og Frances Ester Theobald. Harbitz tok medisinsk embetseksamen i 1892. Han fikk i 1897 den medisinske doktorgrad for en avhandling om endokarditt. I 1900 ble han utnevnt til professor i patologisk anatomi. Han fungerte i en dobbeltstilling som professor i patologisk anatomi og alminnelig patologi og senere også i rettsmedisin.

Müller bestemte totalt serum-kolesterolnivå hos 37 av personene og fant verdier fra 3,3 mmol/l til 14,7 mmol/l. Åtte hadde verdier mellom 5,2 og 6,6 mmol/l, ti mellom 6,6 og 7,9 mmol/l og 17 personer mer enn 7,9 mmol/l. Hos alle bortsett fra hos to ble det påvist hyperkolesterolemi. Kolesterolnivå ble bestemt med Liebermann-Burchards kolorimetriske metode modifisert etter A. Følling, og normalområdet for metoden var mellom 2,6 og 5,2 mmol/l. Denne angir verdier som ved den enzymatiske metode som i dag benyttes (B. Christoffersen, personlig meddelelse). Hos de to bemerker Müller at det heller ikke var tegn til hjerte- og karsykdom eller xantomatose. Müller fikk ikke blodprøve fra alle familiemedlemmer, slik at det var umulig å angi hvor mange av de tilsynelatende friske som hadde hyperkolesterolemi. Müller beskrev en av familiene (fig 2) i tillegg til det kliniske bildet (10). Dette er tilnærmet slik vi også i dag nedtegner hver eneste familie som følges opp på Lipidklinikken. Dette er en familie i tre generasjoner hvor xantomatosis og hjertesykdom ble beskrevet hos sju familimedlemmer. Xantelasmer ble funnet hos to personer og hjertesykdom uten hudforandringer hos to. Hos de ni personene med hjertesykdom i denne familien var det holdepunkter for at angina pectoris forekom hos sju. Tre personer hadde dødd plutselig. Hos de fire familiemedlemmene som hadde xantomatose var kolesterolnivået 6,2 mmol/l (235 mg/dl), 8,0 mmol/l (305 mg/dl), 9,3 mmol/l (352 mg/dl) og 11,2 mmol/l (425 mg/dl). Hos to andre som tilsynelatende var friske var kolesterolnivået 3,7 mmol/l (142 mg/dl) og 5,3 mmol/l (203 mg/dl).

Denne familien er et typisk eksempel på familiær hyperkolesterolemi, med sykehistorier og kliniske tegn som man også i dag møter.