Hemming av enzymet cyklooksygenase (COX), som spiller en nøkkelrolle for syntese av prostaglandiner fra arakidonsyre, er angrepspunktet for klassiske ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID). For mer enn ti år siden oppdaget man at COX finnes i minst to isoformer, som kodes for av forskjellige gener. En av disse formene, COX-1, er et ”husholderprotein” som blant annet spiller en viktig regulatorisk rolle for gjennomblødning og beskyttelse av mageslimhinnen, mens isoformen COX-2 er induserbar og settes i sving ved bl.a. betennelsestilstander og cellulær proliferasjon. Denne viktige oppdagelsen lå til grunn for en hypotese om at terapieffektene av ikke-steroide antiinflammatoriske midler ble formidlet via hemming av COX-2, mens disse preparatenes bivirkninger kunne tilbakeføres til COX-1-hemming (1). Hypotesen ble imponerende raskt omsatt i praktisk farmakologi.
Våren 2000 ble to selektive COX-2-hemmere introdusert på det norske markedet, celecoxib (Celebra; Pharmacia og Pfizer) og rofecoxib (Vioxx; MSD). Begge de to preparatene ble markedsført i intensive og bredt anlagte kampanjer. Markedsføringstiltakene til hvert av medikamentene ble fulgt av to store firmafinansierte prospektive, randomiserte kliniske studier, hvor hvert av preparatene ble sammenliknet med klassiske NSAID-preparater. Celecoxib ble sammenliknet med ibuprofen eller diklofenac i CLASS (Celecoxib arthritis safety study), og rofecoxib ble sammenliknet med naproksen i den såkalte VIGOR (Vioxx gastrointestinal outcomes research)-studien (2, 3) Begge disse studiene omfattet ca. 8 000 pasienter, og vekten lå hovedsakelig på forekomsten av gastrointestinale bivirkninger. Hovedkonklusjonene fra de to studiene var ikke særlig forskjellige: Pasientene i celecoxib- og rofecoxibgruppene ble rammet av bivirkninger fra gastrointestinalkanalen ca. halvparten så ofte som brukere av de eldre NSAID-midlene. Følgene lot ikke vente på seg, verken i andre land eller i Norge: I markedsføringsåret hadde Celebra og Vioxx til sammen en markedsandel på 7 % av det totale antall definerte døgndoser i NSAID-segmentet og en omsetning på ca. 14 % av de totalt 192 millioner kroner som representerte apotekenes innkjøpspris i Norge. For fjoråret var de respektive tall for antall definerte døgndoser og apotekenes innkjøpspris henholdsvis 38 % og 48 %. Samtidig økte den totale bruken av NSAID-preparater, inklusive COX-2-hemmere, fra 56 til 72 DDD/ 1 000 innbyggere/år fra 2000 til 2001.
Deler av fagmiljøene var ikke like begeistret. I november 2001 publiserte Tidsskriftet en artikkel av den svenske farmakologen Ellen Vinge med den megetsigende tittelen COX-2-hämmare – Colombi ägg eller kejsarens nya kläder? (4). Her ble det hevdet at de nye COX-2-hemmerne hadde effekter og bivirkninger av samme omfang som klassiske NSAID-preparater. En separat meddelelse fra Harg & Madsen i samme nummer av Tidsskriftet antydet at COX-2-inhibitorene førte til en økning av kardiovaskulære bivirkninger sammenliknet med forrige generasjons betennelseshemmere (5). Erik Pomp ved RELIS Vest fulgte opp med en grundig vurdering av bivirkningsdata for både celecoxib og rofecoxib, hvor det også ble konkludert med at de nye medikamentene neppe er vesentlig tryggere enn gamle NSAID-preparater (6). Synspunktene reflekterte debatten i internasjonale fagtidsskrifter.
Så langt er det ikke mye som skiller denne historien fra mange andre om nye og ”bivirkningsfrie” legemidler. Saken tok en ny vending da Washington Post 5.8. 2001 hevdet at det heftet uregelmessigheter ved JAMA -artikkelen om CLASS-studien. Uken etter ble dette fulgt opp i nyhetsspaltene i BMJ (7). I novembernummeret av JAMA stod det to leserbrev (8, 9) hvor det ble hevdet at data fra CLASS ikke samsvarte med det positive resultatet som ble rapportert i artikkelen til Silverstein og medarbeidere (2). Hovedinnvendingen er at CLASS-studien hadde en observasjonstid som var dobbelt så lang som det som fremgikk av den første rapporten, og at inklusjon av data for det andre halvåret ikke viste de gunstige effektene av celecoxib som var rapportert.
Historien blir gjenfortalt på lederplass i 1. juni-nummeret av BMJ (10), og her spares det ikke på kruttet: I forhold til studieprotokollen viser den publiserte CLASS-studien avvik både når det gjelder observasjonstid, endepunkter og statistiske analyser. Det hevdes også at protokollavvikene fører til at resultatene av CLASS fortegnes. En sammenlikning av forekomsten av magesårkomplikasjoner mellom celecoxibgruppen og kontrollgruppene når data er analysert som i CLASS-publikasjonen (2) eller som spesifisert i protokollen (fig 1; henholdsvis øvre og nedre halvdel), viser at dette endrer resultatene dramatisk, og i disfavør av celecoxib.
Figur 1 Faksimile fra BMJ (10)
Her hjemme ble historien gitt stort oppslag i Aftenpostens morgenutgave 14.6. 2002. Pharmacia & Pfizers talsmann, medisinsk direktør Einar Wibe, tilbakeviste kritikken ved å hevde at protokolldeviasjonene i CLASS skyldes at ”mange pasienter falt ut i kontrollgruppen. Da var det naturlig å endre den opprinnelige protokollen og presentere resultatene etter et halvt år”. Dette er den samme begrunnelse som ble gitt av nøkkelpersoner bak CLASS-studien i JAMA i november 2001 (11) og som er blitt tilbakevist av blant andre Jüni og medarbeidere (10) og statistisk ekspertise tilknyttet Federal Drug Administration, også referert i JAMA (8).
Det ligger mye lærdom i denne historien. Når store aktører i farmasøytisk industri legger sine ressurser i tunge markedsføringskampanjer, kommer resultatene. I løpet av kort tid gikk COX-2-hemmerne fra intet til å bli markedsledere innen et stort og lukrativt legemiddelsegment. Et annet viktig poeng ligger i publikasjonskulturen: Et respektert tidsskrift, meritterte forskere, store og arbeidsintensive studier og til og med de gullkantete honnørordene ”prospektiv” og ”randomisert” garanterer ikke for en studies kvalitet og etterrettelighet. Fra autorativt hold uttrykkes det uro over hvordan faglige og kommersielle hensyn sauses sammen i medisinen (12), og vi tåler neppe mange saker som denne. Aktørene bak CLASS-studien har et ansvar som etter min mening utkrystalliserer seg i to alternativer: De må forklare avvikene eller trekke tilbake publikasjonen.
Mitt siste poeng i denne omgangen er mer introspektivt og gjelder oss som sitter rettvendt i forhold til reseptblokken: Nye legemidler og nye terapiprinsipper fremstår alltid i et besnærende lys og gir ofte inntrykk av god effekt og høy sikkerhet. En viktig årsak til dette er studienes inklusjonskriterier: De tar gjerne utgangspunkt i yngre pasienter uten annen sykelighet og medikamentbruk som behandles over relativt kort tid. Slik var det også i CLASS- og VIGOR-studiene. Viktige risikofaktorer som predisponerer for bivirkninger etter antiinflammatoriske midler inkluderer høy alder, hypertensjon, hjertesvikt, nyrefunksjonsforstyrrelser og diabetes mellitus. Slike pasienter finner vi få av i disse studiepopulasjonene. I tillegg hevdes det at viktige og alvorlige bivirkninger fra COX-2-hemmerne underrapporteres i de studiene som gjøres (13). Foreløpig kan vi fastslå at de nye COX-2-hemmerne er dyre og ikke spesielt effektive, og at vi fremdeles savner sentral informasjon om bivirkningspanorama og sikkerhet. At dette ikke avspeiles i vår forskrivningspraksis, er bekymringsfullt.
Interessekonflikter: Ingen
