Intrakraniale svulster hos voksne

Nevroepiteliale svulster

Dette er de hyppigst forekommende. De utgår fra glia- eller nervecellene, dvs. fra celler som utviklingsmessig stammer fra primitivt nevroepitel. Karakteristiske fellestrekk er tendensen til diffus infiltrasjon i hjernen, hvilket begrenser mulighetene for radikal kirurgisk behandling, og at de uhyre sjelden metastaserer til andre organer. Gliomer er fellesbetegnelsen på astrocytt-, oligodendrocytt- og ependymcellederiverte svulster, og er den største gruppen primære intrakraniale svulster.

Astrocytomer.Disse utgår fra astrocytter. Lavgradig astrocytom, anaplastisk astrocytom og glioblastom er undergrupper med økende malignitetsgrad. Glioblastomer er mest infiltrerende og vokser hurtigst, og er derfor mest maligne (fig 1). Det er godt samsvar mellom histologisk bilde og prognose. Glioblastom, som er vanligst, kan enten utvikles fra astrocytom av lavere grad (sekundært glioblastom) eller oppstå de novo (primært glioblastom). Pilocytisk astrocytom er en variant av lavgradig astrocytom som, til forskjell fra de ovenstående, er en velavgrenset, langsomtvoksende svulst hos barn og unge voksne uten tendens til malign degenerasjon. Den forekommer først og fremst i cerebellum, n. opticus og hypothalamus.

Figur 1 a) Aksial T2-vektet MR av 40 år gammel mann tatt en uke etter et generelt krampeanfall. Bildet ble oppfattet som normalt. Pga. tiltakende hodepine ble MR-undersøkelsen gjentatt fem måneder senere, b) Aksial T2, c) Aksial T1 uten kontrast, d) Aksial T1 med kontrast. Bildene viste da en svær kontrastoppladende ekspansjon i relasjon til venstre sideventrikkels bakhorn. Diagnose: glioblastom

Oligodendrogliomer. Disse diffust infiltrerende svulstene utgår fra oligodendrocytter og forekommer hyppigst i alderen 40 – 50 år. De er som regel lokalisert til storhjernehemisfærene. Det angis ofte at de utgjør 5 – 10 % av alle gliomer, men pga. mulig underdiagnostisering kan tallet være 25 – 30 % (8). Også her skiller man mellom lav og høy (anaplastisk) malignitetsgrad, men sammenhengen mellom de histologiske funn og prognose er ikke så klar som ved astrocytomer.

Nevroepiteliale svulster med nevroner. Nevronale og blandede nevronale-gliale svulster (dysembryoplastisk nevroepitelial tumor, gangliogliom og sentralt nevrocytom) er relativt sjeldne. De har god prognose, men gangliogliomer kan utvikle seg i malign retning. De to førstnevnte er ofte lokalisert til temporallappene og forårsaker epilepsi. Sentralt nevrocytom er vanligvis en intraventrikulær tumor av celler med nevronal differensiering. Den er hyppigst lokalisert nær foramen Monroi og sees oftest hos unge voksne. Om lag halvparten av alle supratentoriale intraventrikulære svulster er nevrocytomer.

Hjernehinnesvulster

Meningeomer. Disse utgjør 20 % av primære intrakraniale svulster. Forekomsten øker med alderen, og det er en overvekt av kvinner (1,7 : 1). Kvinner med meningeom har en lett overhyppighet av brystkreft og vice versa, antakelig fordi begge svulstformer er påvirkelige av kvinnelige kjønnshormoner. Meningeomene oppstår fra araknoidale celler og er godartet hos 95 %. De er velavgrenset og omgitt av en kapsel, og skyver hjernen foran seg under veksten (fig 2). Dura er som regel infiltrert, av og til også tilgrensende deler av kraniet. De vokser vanligvis langsomt. Hjernen kan tilpasse seg veksten, derfor kan pasientene ha appelsinstore svulster før de får klare symptomer.

Figur 2 38 år gammel kvinne med tiltakende asteni og styringssvikt i høyre underekstremitet. a) Preoperativ MR, aksial T1 uten kontrast. b) Preoperativ MR. Aksial T1 med kontrast. c) Preoperativ MR, koronal T1 med kontrast. d) Postoperativ MR, aksial T1 med kontrast. Bildene viser en svær parasagittal svulst som skyver hjernen til side. Svulsten hadde tilheftning til falx og ble ekstirpert. Diagnose: meningeom

Hjernenervesvulster

Akustikusnevrinom. Dette er den hyppigste primære infratentoriale svulst (6 % av primære intrakraniale svulster). De opptrer vanligvis i 40 – 50-årsalderen, noe hyppigere hos kvinner enn hos menn. Nesten alle nevrinomer er godartede. De vokser langsomt, utgår fra vestibularisdelen av 8. hjernenerve og ligger derfor i vinkelen mellom cerebellum og pons. I 5 % av tilfellene er de bilaterale, og er da vanligvis knyttet til nevrofibromatose type 2. Svært sjelden oppstår nevrinomer i den 5. hjernenerve (n. trigeminus).

Lymfomer

Primære maligne lymfomeri sentralnervesystemet er vanligvis av B-celletype. Det er en økende forekomst av denne svulsttypen, bl.a. hos AIDS-pasienter og immunsupprimerte (9). Forekomsten har imidlertid ikke økt ved Rikshospitalet i perioden 1985 – 99 (K. Skullerud, upubliserte observasjoner).

Hypofysesvulster

Disse utgår fra adenohypofysen og utgjør 8 – 10 % av intrakraniale svulster i kirurgiske materialer. Det er stor variasjon i størrelse, veksthastighet, klinisk presentasjon og innvekst i omliggende vev. Infiltrasjonen skjer først og fremst i veggene i sella turcica (sinus cavernosus). Omkring 10 % er lokalt invasive. Metastaserende hypofysekarsinom forekommer, men ekstremt sjelden. Hypofyseadenomene inndeles etter hormonproduksjon: 25 – 30 % prolaktinproduserende (pro-laktinom), 20 – 25 % ikke-hormonproduserende, 15 – 20 % veksthormonproduserende, 10 – 15 % produserer ACTH (Cushings sykdom), 5 % produserer både prolaktin og veksthormon, 3 – 5 % produserer gonadotropiner (LH og FSH), mens svulster som produserer tyreotropinfrisettende hormon (TSH) er sjeldne. I tillegg inndeles svulstene etter størrelse: mikroadenom (< 10 mm) og makroadenom (³ 10 mm).

Metastaser fra ekstrakranial kreftsykdom

Hjernemetastaserer vanligere enn primære intrakraniale svulster, men i kirurgiske serier av hjernesvulster utgjør de bare 10 – 12 %. Primærsvulsten er som regel lokalisert i bronkiene, bryst, mage og tarmkanal, urinveier, genitalia og hud (melanom), i denne rekkefølgen. På MR er hjernemetastasene som regel runde, velavgrensede, homogent utseende, kontrastoppladende og omgitt av et kraftig ødem.

Symptomer og tegn

Intrakraniale svulster debuterer med vidt forskjellige symptomer, avhengig av lokalisasjon, type og veksthastighet. Tiden fra første symptom til diagnose kan ofte si noe om veksthastigheten og dermed malignitetsgraden.

Pasienter med glioblastom har gjerne hatt symptomer i bare noen uker, mens personer med langsomtvoksende svulster, som meningeom, kan ha hatt symptomer i flere år. Av og til ser man blødning i svulsten. Symptomene kan da utvikle seg like raskt som ved et hjerneslag.

Bildediagnostikk

Viktigste diagnostiske hjelpemiddel for å påvise hjernesvulst er MR. På grunn av begrenset tilgjengelighet blir primærundersøkelsen oftest cerebral CT. CT har klare begrensninger når det gjelder fremstilling av svulster i lillehjerne/hjernestamme, og ikke-kontrastoppladende svulster kan lett bli oversett. Få nevrokirurger vil operere en intrakranial svulst uten preoperativ MR-undersøkelse. Cerebral angiografi er bare unntaksvis indisert, for eksempel ved mistanke om karrike svulster eller differensialdiagnostisk overfor rene karmalformasjoner. Ofte vil imidlertid CT-angiografi eller MR-angiografi gi en tilfredsstillende avklaring av de vaskulære forhold.

Funksjonell MR vil i fremtiden være et viktig supplement i den preoperative utredningen, spesielt av svulster nær språkområdet og motorisk hjernebark. Funksjonell MR er tilgjengelig ved Haukeland Universitetssykehus, St. Olavs Hospital og Rikshospitalet. EEG og testing for språklateralisering (WADA-test) er rutine ved svulstoperasjon etter epilepsiprotokoll (ved medikamentell intraktabel epilepsi).

Positronemisjonstomografi (PET) skiller best mellom residiv av hjernesvulst og stråleskade (16).

Undersøkelse av blod og cerebrospinalvæske

Dette har som regel liten eller ingen diagnostisk betydning. Bestemmelse av hormoner i perifert blod er imidlertid viktig ved hypofysesvulster (tab 2).

Glukokortikoider

Svulster omgis ofte av et betydelig ødem i hjernevevet. Dette reagerer godt på glukokortikoider, noe som gir betydelig symptomlindring. Pasienten bør få et glukokortikoid preoperativt. Dette er symptomatisk behandling, den definitive behandling av ødemet rundt en tumor er å fjerne denne.

Kirurgi

Man tar sikte på total ekstirpasjon av svulsten. Der dette ikke er mulig, forsøker man å oppnå en så omfattende reseksjon som er forenlig med et godt funksjonelt resultat. Ved en del svulsttyper er prognosen avhengig av så total reseksjon som mulig. Derfor foretar man ny MR-undersøkelse umiddelbart etter inngrepet for å vurdere operativ radikalitet. Hvis kirurgisk tilgjengelig restsvulst påvises og prognosen avhenger av graden av fjerning, bør pasienten opereres på nytt.

Nevronavigasjon

Stereotaktiske biopsier og stereotaksiveiledet svulstreseksjon har eksistert i 40 år. I løpet av de siste ti år er det utviklet mer avanserte navigasjonssystemer. Disse kan brukes til å planlegge tilgangen ved et inngrep, men også til å lokalisere svulster og andre patologiske og normale strukturer som ikke er synlige på hjernens overflate. Hensikten er ikke bare å finne svulstene, men også å definere avgrensningen bedre, for å oppnå total ekstirpasjon. Navigasjonssystemene kan deles i to hovedgrupper: De som baserer seg på preoperative bilder (MR, CT) og de som baserer seg på peroperative (MR, ultralyd). Fordelen med peroperativ bilderegistrering er at man får korrigert for den forskyvning av hjernen som finner sted under operasjonen (brain shift), hvilket burde muliggjøre større grad av radikalitet. Alle norske nevrokirurgiske avdelinger har ett eller flere navigasjonssystemer. Per i dag er det imidlertid kun St. Olavs Hospital og Rikshospitalet som har systemer basert på peroperativt bildeopptak. St. Olavs Hospital har utviklet en ultralydbasert nevronavigator som nå lanseres på det internasjonale markedet (17). Rikshospitalet har et kommersielt tilgjengelig system basert på MR (intervensjonsmagnet).

Stereotaktisk fokusert ekstern bestråling

Med gammakniv/strålekniv eller lineær akselerator, tidligere omtalt i Tidsskriftet (18), kan høye stråledoser leveres med stor nøyaktighet mot målområdet, for gammaknivens vedkommende med diameter opptil 3,5 cm, uten at omkringliggende vev strålebelastes utover toleransegrensen. Ofte brukes da en enkelt strålefraksjon, ev. noen få. Gammakniven ved Haukeland Universitetssykehus gir fokusert bestråling i én seanse fra multiple koboltkilder med svært god presisjon ved små tumorer (opptil 3 – 3,5 cm), Radiumhospitalet har en lineær akselerator for stereotaktisk bestråling. Gammakniven brukes i første rekke ved intrakraniale metastaser, små akustikusnevrinomer, restsvulster etter tidligere operasjon for hypofysesvulster og andre benigne svulster hvor operasjon innebærer risiko.

Strålebehandling

Stråling kan helbrede pasienter med germinomer og embryonale svulster, samt noen med lymfomer, men er prinsipielt av palliativ verdi ved gliomer. Pasienter med inoperable meningeomer kan ha stor nytte av strålebehandling.

Behandlingen starter 2 – 4 uker etter operasjonen, varer i 2 – 6 uker, og vil temporært medføre håravfall i strålefeltene. Mulige bivirkninger er mental reduksjon, nedsatt hukommelse, økt trettbarhet, skade av synsbaner eller hypotalamiske og/eller hypofysære endokrine utfall (19, 20). Etter fem år er det risiko for stråleinduserte svulster, særlig meningeomer.

Kjemoterapi

Dette har vært av underordnet betydning. Mange regimer har vært forsøkt ved glioblastom, med marginal effekt. Pasienter med gliomer der tumor viser en oligodendrogliomkomponent, eller pasienter med anaplastiske gliomer kan respondere godt på prokarbazin, lomustin (CCNU) og vinkristin (PCV-kur) eller temozolomid (21, 22). Pasienter med germinalcellesvulster av germinom eller ikke-seminom type kan i en del tilfeller helbredes med regimer som inneholder cisplatin eller karboplatin. Kjemoterapi er også av verdi ved primært lymfom i hjernen.

Nevroepiteliale svulster

Ved lavgradige astrocytomer tilstreber man total ekstirpasjon av svulsten (23, 24).Vi anbefaler ikke postoperativ strålebehandling. Der man ikke oppnår radikal fjerning, følges pasienten med MR-kontroller. Ved MR-verifisert vekst av restsvulst og ved residiv av svulst etter totalreseksjon gjøres ev. ny reseksjon etterfulgt av strålebehandling. Kjemoterapi har ingen etablert plass i behandlingen av lavgradige astrocytomer (25). Femårsoverlevelsen for voksne astrocytompasienter er ca. 50 % (26), men kurven er fallende etter fem år pga. svulstprogrediering/residiv.

De hurtigvoksende og mer maligne anaplastiske astrocytomer og glioblastomer behandles med så radikal reseksjon som mulig, etterfulgt av strålebehandling (27 – 29). Ved vekst av resttumor/residiv av anaplastisk astrocytom kan det være aktuelt med ny operasjon. Ved residiv av glioblastom er man mer tilbakeholden med dette. Cytostatika har for tiden liten plass i behandlingen av astrocyttderiverte svulster. Det er imidlertid vist at karmustin gitt intravenøst gir noe forlengelse av livet for pasienter med glioblastom (30), men femårsoverlevelsen for disse er < 5 % (26). Prognosen ved anaplastisk astrocytom er noe bedre. Kurasjon er imidlertid svært sjeldent. Gjennomsnittlig overlevelse for glioblastompasienter er 0,5 – 1 år, men tilsynelatende varig helbredelse er også sett.

Oppfølgingsrutinene for pasienter med glioblastom og anaplastisk astrocytom må være avstemt etter behandlingsmuligheter ved ev. residiv og konsekvensen av progrediering ved etablert residiv. Overdreven diagnostisk iver skaper ofte falske forhåpninger. Høy alder, svekket preoperativ funksjonsstatus og subtotal reseksjon er negative prognostiske faktorer ved glioblastom og må tillegges vekt i valg av behandling og oppfølging (29).

Ved oligodendrogliomer tilstrebes total ekstirpasjon. Pasienten skal ikke ha ytterligere svulstrettet behandling, men følges med MR-kontroller. Ved subtotal reseksjon vurderes kjemoterapi i form av prokarbazin, lomustin (CCNU) og vinkristin (PCV-kur), en kur som har en relativt godt dokumentert effekt på oligodendrogliomer (21, 31). Dersom det er residiv etter totalreseksjon, vurderes ny reseksjon, etterfulgt av PCV-kurer. Ved manglende effekt av kjemoterapi skal pasienten ha stråleterapi. Femårsoverlevelsen ved oligodendrogliom er ca. 50 % (26), men kurven er fallende etter fem år pga. svulstprogrediering/residiv. Få blir kurert, men enkelte kan leve i over 20 år til. Nye rapporter tyder på at kjemoterapiresponsen for oligodendrogliomer er assosiert med spesifikke genskader i svulsten (31).

Nevronale og blandede nevronale-gliale svulster

Gangliogliom og dysembryoplastisk nevroepitelial tumor har predileksjonssted i temporallappen, hvor de ofte gir opphav til medikamentelt intraktabel epilepsi. Total ekstirpasjon er kurativt, men residiv er beskrevet. Nytteverdien av stråleterapi og kjemoterapi er diskutabel.

Sentralt nevrocytom finnes som regel i relasjon til ventrikkelsystemet. Malign transformasjon er meget sjeldent. Behandlingen er totalreseksjon, og dette er som regel kurativt. Residiv er sjeldent. Pasientene skal ikke ha stråleterapi.

Meningeomer

Dette er som regel godartede, velavgrensede svulster som vokser langsomt. Ved små svulster, som gir lite eller ingen plager, må man derfor overveie om man skal operere. Dersom pasienten er gammel eller skrøpelig og forventet livslengde kort, kan det være riktig å observere vedkommende med regelmessige CT- eller MR-kontroller. Kirurgi bør først vurderes dersom tumorvekst kan forringe/forkorte pasientens liv. Det samme gjelder ved akustikusnevrinomer. Hvis man opererer, tilstreber man radikal operasjon. Dette er oftest mulig ved meningeomer på hjernens konveksitet, falx cerebri, laterale kilebeinsvinge eller frontobasalt (fig 2). Radikal operasjon kan være vanskeligere eller umulig ved meningeomer som affiserer sinus sagittalis, den cerebellopontine vinkel, sinus cavernosus eller clivus. Etter makroskopisk radikal operasjon får ca. 10 % residiv innen ti år, og ved subtotal reseksjon vil mer enn 50 % få betydelig vekst av restsvulsten i dette tidsrom (32). Radikalopererte skal ikke ha strålebehandling. Etter subtotal reseksjon bør man overveie stereotaktisk ekstern bestråling av restsvulst (33). Konvensjonell bestråling kan også gis ved restsvulst (34), men pga. senskader foretrekker vi stereotaktisk bestråling når dette er mulig. Ved anaplastiske/maligne meningeomer er residivfrekvensen betydelig hyppigere, derfor er man mer liberal med stråleterapi. Tiårsoverlevelsen for pasienter med meningeom er 96 % (korrigert for annen dødsårsak) (35).

Akustikusnevrinomer

Akustikusnevrinomer hos yngre bør behandles, og jo tidligere de oppdages og jo mindre de er, desto bedre blir resultatet. Hos eldre eller skrøpelige pasienter må det gjøres en grundig avveining av risiko versus nytte. Som for meningeompasientene velger man ofte å avvente utviklingen, for så å tilby behandling bare der svulsten vokser eller gir progredierende symptomer.

Behandlingsalternativene er kirurgisk reseksjon og/eller stereotaktisk ekstern bestråling. Valget avhenger av pasientens alder, yrke, hørsel (ipsilateral og kontralateral), svulstens størrelse og ledsagende medisinske problemer, som for eksempel hjerte og lungesykdom. Akustikusnevrinomer større enn ca. 3 cm skal behandles kirurgisk. Ev. restsvulst kan bestråles stereotaktisk.

Hovedproblemet ved disse operasjonene er å bevare n. facialis, som ofte ligger som et tynt slør over svulstkapselen. Ved hjelp av mikrokirurgisk teknikk og peroperativ nevrofysiologisk kartlegging er det som regel mulig å bevare facialisnerven også ved store akustikusnevrinomer (36). Hørselen går gjerne tapt på den opererte siden, men ved små akustikusnevrinomer kan man bevare noe (37). Stereotaktisk ekstern bestråling er et alternativ til operasjon ved svulster som er mindre enn ca. 3 cm i diameter (38, 39). For små svulster er behandlingsresultatene relativt likeverdige med henblikk på svulstkontroll og komplikasjoner.

Primære maligne lymfomer

Disse debuterer ofte med multifokale periventrikulære lesjoner, og de sprer seg sjelden ekstrakranialt. Kliniske og radiologiske tegn på primært hjernelymfom kan forbigående forsvinne etter steroid- eller strålebehandling. Prognosen er likevel dårlig, med raskt residiv. Median overlevelse er ca. ett år, femårsoverlevelsen 10 – 20 % etter strålebehandling alene. Systemisk og intratekal metotreksat i kombinasjonskurer med bl.a. cytarabin synes å forbedre prognosen (40).

Hypofysesvulster

Behandlingsmulighetene er operasjon, medikamenter, stereotaktisk bestråling og ev. konvensjonell strålebehandling, hver for seg eller i kombinasjon (41 – 47). Operasjonen gjøres som regel med transsfenoidal tilgang opp gjennom nesen, bare sjelden med transkranial tilgang.

Operasjon er primærbehandling ved følgende tilfeller:

Medikamentell behandling av hypofysesvulster brukes i følgende tilfeller:

Strålebehandling. Hypofysesvulster er relativt strålefølsomme. Konvensjonell stråleterapi og stereotaktisk ekstern fokusert bestråling er dokumentert nyttig adjuvans ved inkomplett fjernede svulster og infiltrerende svulster. I Norge benyttes i hovedsak stereotaktisk bestråling. Residiv er ikke uvanlig (10 – 20 %), og for alle pasienter er det nødvendig med livslang oppfølging.

Metastaser

Siktemålet for behandlingen er å stoppe veksten i de intrakraniale svulstmanifestasjonene. Dersom man oppnår dette, blir det de ekstrakraniale manifestasjonene som avgjør prognosen og det videre forløp. Avgjørende for valg av behandling er antall metastaser (bedømt ved cerebral MR), deres lokalisasjon, utbredelse av grunnsykdom, pasientens allmenntilstand og svulsttype. Ved utbredt kreftsykdom og dårlig allmenntilstand som ikke skyldes én solitær hjernemetastase, bør man avstå fra spesifikk behandling rettet mot hjernemetastasene. Glukokortikoider gis mot ødem rundt svulsten. Det er indikasjon for kirurgisk behandling av solitære hjernemetastaser i følgende tilfeller:

Metastasekirurgi på nevnte indikasjoner gir forlenget levetid og bedre livskvalitet (48). Solitære hjernemetastaser kan fjernes kirurgisk. Metastaser med diameter under 3 – 3,5 cm kan også behandles med stereotaktisk ekstern bestråling (18, 49). Ved ukjent primærsvulst har kirurgisk fjerning den fordelen at man kan få en histologisk pekepinn om utgangspunktet. For øvrig er resultatene ved de to behandlingsmodalitetene likeverdige for solitære metastaser under 3 cm. Det er ofte for omfattende å fjerne flere enn én metastase. Hos pasienter med inntil tre hjernemetastaser foretrekkes derfor stereotaktisk ekstern bestråling.

Postoperativ strålebehandling gis ofte ikke etter ekstirpasjon eller stereotaktisk bestråling av solitære metastaser. Ved svulstresidiv i samme område gjøres ny reseksjon/stereotaktisk bestråling, da vanligvis fulgt av konvensjonell strålebehandling. Ved solitære hjernemetastaser som ikke egner seg for kirurgi eller stereotaktisk ekstern bestråling, samt ved multiple hjernemetastaser (mer enn to-tre), kan konvensjonell bestråling vurderes. Kjemoterapi har liten plass i behandlingen av hjernemetastaser, bortsett fra ved bryst- og testikkelkreft. I jakten på primærsvulst hos pasienter behandlet for solitær hjernemetastase uten kjent origo, bør man begrense seg til undersøkelser som kan ha terapeutiske konsekvenser. Det er viktig å avdekke om pasienten har germinalcellesvulst, brystkreft, kreft i prostata, lymfom, småcellet anaplastisk lungekarsinom, svulst i skjoldkjertelen eller plateepitelkarsinom i øre-nese-hals-området, fordi det ved disse svulstformer finnes behandlingsmuligheter i tillegg til kirurgi og strålebehandling.