Nøytrofile granulocytter utgjør normalt 50 – 70 % av sirkulerende leukocytter. Infeksjon er hovedproblemet knyttet til både de akutte (for eksempel medikamentindusert nøytropeni) og de kroniske nøytropeniene. Vanligvis er det et nært forhold mellom antall nøytrofile granulocytter og grad av infeksjonstendens, og ubehandlet er det ved alvorlig nøytropeni en betydelig mortalitet. I tillegg vil vanlige tegn og symptomer på infeksjon være mindre fremtredende, og feber er ofte eneste kliniske tegn.
Alvorlig kronisk nøytropeni inkluderer en heterogen gruppe tilstander karakterisert av at antall granulocytter er < 0,5 · 109/l, i mer enn tre måneder. Ved moderat nøytropeni er granulocyttallet 0,5 – 1,0 · 109/l og ved mild 1,0 – 1,5 · 109/l. En rekke hematologiske, immunologiske, metabolske og infeksiøse sykdommer kan forårsake kronisk nøytropeni (ramme 1), men prinsipielt kan vi si at tre mekanismer kan ligge til grunn: økt destruksjon, nedsatt produksjon eller en defekt i differensieringen av cellene.
Internasjonalt samarbeid er spesielt viktig ved sjeldne sykdommer og syndromer. I hvert land er det få pasienter, men sammen er det mulig å danne seg et mer komplett bilde av blant annet hvordan sykdommen presenterer seg, klinisk forløp, resultatet av behandling og sikkerhetsaspekter ved langtidsbehandling. I 1994 ble det opprettet et internasjonalt register for pasienter med alvorlig kronisk nøytropeni (Severe Chronic Neutropenia International Registry, SCNIR). SCNIR har per mai 2002 registrert opplysninger om 969 pasienter; 473 med alvorlig medfødt nøytropeni, 174 med syklisk nøytropeni og 322 med idiopatisk nøytropeni (1).
Hensikten med denne artikkelen er å gi en oversikt over inndeling, diagnostikk, klinisk presentasjon og behandling ved ulike typer alvorlig kronisk nøytropeni.
Ulike typer kronisk nøytropeni
Alvorlig medfødt nøytropeni
Alvorlig medfødt nøytropeni kan forekomme som et eget sykdomsbilde eller som delfenomen ved ulike syndromer. I 1956 beskrev den svenske legen Rolf Kostmann (2, 3) en familie med alvorlig medfødt nøytropeni (nøytrofile granulocytter < 0,2 · 10⁹/l) uten andre hematologiske eller medfødte abnormaliteter. Arvegangen var autosomalt recessiv. Kostmanns syndrom inkluderes i dag i diagnosegruppen alvorlig medfødt nøytropeni sammen med liknende tilstander uten klart arvemønster.
Estimert forekomst er 1 – 2 tilfeller per million innbyggere, med lik kjønnsfordeling (4, 5). Det foreligger en defekt i differensieringen av granulocyttene. Genetiske defekter er ennå ikke sikkert identifisert, men mutasjoner i genet for nøytrofil elastase (ELA2-genet) kan være en mulig årsak til både alvorlig medfødt nøytropeni og syklisk nøytropeni (6).
For at man skal kunne stille diagnosen må antall nøytrofile granulocytter være under 0,5 · 10⁹/l i minst tre prøver tatt over tre måneder, og beinmargsaspirat må vise et modningsblokk på nivået mellom promyelocytt og myelocytt. Eosinofili, både i blod og beinmarg, sees hyppig, og i tillegg kan pasientene ha lett anemi, monocytose og hypergammaglobulinemi (4, 5).
Nøytropeni er til stede ved fødselen, og omfalitt første i leveuke er ofte første manifestasjon. Senere vil hudinfeksjoner som furunkulose, kutan cellulitt og overflatiske og dype abcesser være fremtredende. Orale manifestasjoner som aftøs stomatitt, gingivitt og periodontitt er ofte et stort problem. Store kariesangrep og tap av permanente tenner er heller ikke uvanlig hos ubehandlede pasienter. Luftveisinfeksjoner, inklusive otitt, er hyppig forekommende. Perianale afteliknende lesjoner er også vanlig. Før behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) ble tilgjengelig, var prognosen dårlig for disse pasientene, og de fleste døde av infeksjoner i første leveår.
Nøytropeni ved andre medfødte sykdommer
Det er mange medfødte sykdommer som er assosiert med nøytropeni. Shwachman-Diamonds syndrom er en autosomalt recessivt arvelig sykdom med multisystemabnormaliteter i tillegg til nøytropenien, så som eksokrin pancreasinsuffisiens, ekstrem veksthemming og skjelettabnormaliteter. Svettetest er normal (7).
Glykogen lagringssykdom 1b er en sjelden metabolsk sykdom, hvor metabolismen av glukose-6-fosfatase er affisert og akkumulasjon av glykogen finner sted i lever, milt og annet vev. Pasientene har hepato-splenomegali, dårlig trivsel/vekst, forstørrede nyrer og hypoglykemi (7).
X-bundet hyper-IgM-syndrom skyldes defekt CD40-ligand på T-lymfocyttene. Pasientene mangler evne til å snu fra IgM- til IgG-produksjon. De er utsatt for bakterielle, virale og parasittære infeksjoner. Nøytropeni er vanlig, uten at årsaken er klarlagt (7).
Ved myelokateksi (8) er det akselerert apoptose av granulocyttene, hypercellulær beinmarg og hypersegmenterte myeloide celler. Protoonkogenet bcl-x uttrykkes ikke som normalt i myeloide forstadier. Ved myelokateksi sees alltid alvorlig nøytropeni.
Syklisk nøytropeni
Ved denne typen nøytropeni varierer antall nøytrofile granulocytter i blodet mellom null (dvs. < 0,2 · 10⁹/l) og normale eller nesten normale verdier. Periodene med alvorlig nøytropeni gjentar seg, vanligvis med omtrent 21 dagers intervall, og kan vare fra noen få dager opptil en uke.
Nedsatt allmenntilstand med feber og slapphet, samt aftøs stomatitt, er de vanligste kliniske symptomene og er knyttet til nøytropeniperiodene. Både symptombilde og alvorlighetsgrad varierer, fra nærmest asymptomatiske pasienter til pasienter med gjentatte, livstruende infeksjoner. De mest vanlige konsekvensene av syklisk nøytropeni er alvorlig periodontitt, residiverende aftøs stomatitt og smertefulle ulcerasjoner i colon, rectum og anus.
Estimert forekomst er 0,5 – 1 tilfeller per million innbyggere (9), med lik kjønnsfordeling. Om lag en tredel av pasientene har en familieanamnese som indikerer autosomalt dominant arvegang (9).
For å stille diagnosen må den sykliske variasjonen i antall nøytrofile granulocytter påvises. Dette gjøres ved å ta blodprøver tre ganger i uken i seks uker. Antall nøytrofile granulocytter må i tillegg være under 0,2 · 10⁹/l i minst tre prøver over en periode på minst tre måneder. Beinmargen utviser også sykliske variasjoner, fra normalt utseende granulopoese til alvorlig modningsblokk (9). Det er ikke nødvendig å påvise modningsblokk i granulocyttrekken i beinmargen for å stille diagnosen.
Syklisk nøytropeni er blitt kalt syklisk hematopoese, fordi det kan observeres sykliske variasjoner også av antall trombocytter og erytrocytter (10). Disse cellene har lengre levetid i blod enn nøytrofile granulocytter, og svingningene blir derfor ikke så tydelige.
Med økende alder opplever enkelte pasienter færre symptomer til tross for de samme nøytropeniperiodene, mens andre utvikler en kronisk nøytropeni uten sykliske variasjoner (9, 11).
Idiopatisk nøytropeni
Hos både barn og voksne med tidligere normale blodprøver kan alvorlig nøytropeni oppstå. Dersom det ikke foreligger noen annen kjent sykdom, og andre hematologiske parametere er normale, kalles det idiopatisk nøytropeni.
Dette er altså en samlebetegnelse for nøytropeni der etiologien er ukjent. Estimert frekvens er to til fire tilfeller per million innbyggere (5), med markert kvinnelig overvekt. Antallet nøytrofile granulocytter må være under 0,5 · 10⁹/l i minst tre prøver tatt i tre ulike måneder for at diagnosen skal kunne stilles. Det er ingen krav til beinmargsmorfologien.
Man ser sjelden alvorlige infeksjoner blant pasientene i denne gruppen, hvor residiverende feber, aftøs stomatitt og bakterielle infeksjoner, spesielt i luftveier og hud, dominerer.
Autoimmun nøytropeni
Primær autoimmun nøytropeni skyldes økt destruksjon av nøytrofile granulocytter som følge av autoantistoffer. Etiologien er ukjent, men flere studier har antydet en sammenheng med parvovirus B19-infeksjon (12). Estimert forekomst er 1 : 100 000. Diagnosen stilles ved påvisning av granulocyttspesifikke antistoffer. Beinmargen vil vanligvis være fra normo- til hypercellulær (13), men denne undersøkelsen er ikke nødvendig hvis autoantistoffer er påvist. Primær autoimmun nøytropeni hos barn er vanligvis ikke assosiert med andre autoimmune sykdommer som revmatiod artritt, systemisk lupus erythematosus og antistoffmediert trombocytopeni, slik man kan se hos voksne. Primær autoimmun nøytropeni forekommer i hele barnealderen. Tilstanden sees hyppigst i de to første leveårene, og spontan remisjon etter ca. 1 – 2 år er regelen (13).
Ved infeksjon mobiliseres granulocytter fra beinmargen slik at sykdommen sjelden blir alvorlig. Derfor er rask bruk av antibiotika ved infeksjoner ofte tilstrekkelig behandling. Behandling med G-CSF kan begrenses til pasienter med alvorlige infeksjoner eller forut for kirurgiske inngrep.
Alloimmun nøytropeni
Neonatal alloimmun nøytropeni skyldes placentært overførte IgG-antistoffer mot nøytrofile granulocytter. Insidensen er anslått å være 1 : 2 000, dette vil tilsvare om lag 30 barn i Norge årlig. Diagnosen stilles ved å påvise alloantistoffer mot nøytrofile granulocytter i maternelt blod. Navle- og hudinfeksjoner er vanlige kliniske tegn. Alvorlige infeksjoner som meningitt, pneumoni og sepsis sees hos om lag 20 % av barna.
Denne formen for nøytropeni er forbigående, og normaliseringen av granulocyttallet skjer vanligvis i løpet av de første seks levemåneder. Antibiotika ved infeksjoner er vanligvis tilstrekkelig, slik at behandling med G-CSF forbeholdes pasienter med alvorlige infeksjoner eller ved behov for kirurgi.
Behandling og oppfølging ved alvorlig nøytropeni
For pasienter med alvorlig kronisk nøytropeni fører behandling med G-CSF til en signifikant økning i antall nøytrofile granulocytter, betydelig reduksjon i antall infeksjoner og antibiotikabruk og dermed til økt livskvalitet (5, 14). G-CSF er et cytokin som bindes til nøytrofile progenitorceller og stimulerer disse til vekst og differensiering, samt at det regulerer frisetting av nøytrofile granulocytter fra beinmarg. Ved kronisk alvorlig nøytropeni er det normal serumkonsentrasjon og biologisk aktivitet av endogent G-CSF. Av ukjent årsak gir ikke dette normal effekt, og farmakologiske nivåer kreves. Det er betydelige forskjeller i den dose granulocyttkolonistimulerende faktor som er nødvendig for å oppnå behandlingsmålet (1,0 – 5,0 · 10⁹/l nøytrofile granulocytter), både mellom ulike pasienter med samme diagnose og mellom de ulike nøytropenidiagnosene. Pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni trenger ofte høyere dose og hyppigere injeksjonsfrekvens enn pasienter med syklisk og idiopatisk nøytropeni (4, 5). Administrasjonsformen er subkutan injeksjon.
Behandlingen styres etter kliniske funn og ikke etter antall granulocytter, med lavest mulig dose. Mer enn 90 % av pasientene responderer på behandlingen (4). Det er ikke registrert noen svekket respons på behandlingen over tid. Oppstart av behandling med G-CSF er en spesialistoppgave. Granulocyttnivået kan variere mye også under behandlingen, og justeringer i dose bør derfor ikke gjøres på grunnlag av én enkelt blodprøve.
Akutte bivirkninger som muskel- og skjelettsmerter og tretthet er oftest forbigående. Det er ikke uvanlig å finne splenomegali hos ubehandlede. Den kan øke ved oppstart med G-CSF (14). Utvikling av myelodysplastisk syndrom og akutt myelogen leukemi er velkjent ved flere arvelige beimargssviktsyndromer (15). Slike komplikasjoner var kjent også hos pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni, men frekvensen var ukjent (16, 17) fordi de døde tidlig av alvorlige infeksjoner (2, 3). Blant over 950 pasienter med alvorlig kronisk nøytropeni registrert i det internasjonale registeret har 53 utviklet akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom. 51 av disse pasientene har alvorlig medfødt nøytropeni, to har idiopatisk nøytropeni. Dette gir en insidensrate på 11 %, eller en årlig rate på 2 % for malign utvikling ved alvorlig medfødt nøytropeni. Det er ikke registrert noen sammenheng mellom alder, kjønn, dose granulocytt-kolonistimulerende faktor eller behandlingslengde og malign transformasjon (4).
Mutasjoner i reseptoren for granulocytt-kolonistimulerende faktor sees på som første tegn på utvikling av malignitet (18). Malign transformasjon er også assosiert med andre genetiske forandringer, som monosomi 7, mutasjoner i ras-genet eller abnormaliteter på kromosom 21. Det anbefales derfor at alle pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni gjennomgår beinmargsundersøkelse med cytogenetisk undersøkelse før behandlingsstart og deretter årlig.
Det har vært rapportert høy insidens av beinmineraltap hos barn med alvorlig medfødt nøytropeni. En studie har vist at så mange som 50 % av pasientene hadde osteopeni/osteoporose (19). De fleste var uten kliniske symptomer. Om lag 17 % av pasientene registrert i det internasjonale registeret for alvorlig kronisk nøytropeni viser det samme. Igjen reises spørsmålet om beintapet er forårsaket av patofysiologiske trekk ved den underliggende sykdommen eller om G-CSF er av patogenetisk betydning for beintapet. Hos mus er det vist at osteoklastene enten er økt i antall eller har økt aktivitet som følge av farmakologiske nivåer av G-CSF (20). Det anbefales måling av beinmassetetthet før behandlingsstart og deretter årlig.
Det internasjonale registeret har også registrert data om graviditet og behandling med G-CSF, men per i dag har man for lite kunnskap til å gi anbefalinger. Graviditet bør planlegges, og spesialist konsulteres. Pasientene har normal B- og T-lymfocyttfunksjon og evne til å danne antistoffer. Dette betyr at vanlige vaksinasjonsanbefalinger kan følges, inklusive levende vaksiner. God munnhygiene og regelmessige tannlegebesøk er også viktig.
Det er stor variabilitet i symptombilde og alvorlighetsgrad, kombinert med at alvorlig kronisk og autoimmun nøytropeni er sjeldne og relativt ukjente tilstander. Det er derfor sannsynlig at de er underdiagnostisert i vårt land. Tidlig diagnose og behandlingsstart vil føre til færre komplikasjoner og bedre livskvalitet for pasientene og deres pårørende.
Ramme 1 Årsaker til kronisk nøytropeni
Hematologiske
Alvorlig medfødt nøytropeni (Kostmanns syndrom)
Syklisk nøytropeni
Idiopatisk nøytropeni
Schwachman-Diamonds syndrom
Myelokateksi
Myelodysplastisk syndrom
Aplastisk anemi
Immunologiske/inflammatoriske
T- og NK-celleproliferasjon med store, granulerte lymfocytter
Alvorlig kombinert immunsvikt
Hyper-IgM-syndrom
Autoimmun nøytropeni
Alloimmun nøytropeni
Metabolske
Glykogen lagringssykdom type 1B
Vitamin B12-mangel, folatmangel
Transkobalaminmangel
Gauchers sykdom
Annet
Sekvele etter stråling
Cytostatika
Toksiner/kjemikalier
Medikamenter
Fakta
Kronisk alvorlig nøytropeni
Ved kronisk alvorlig nøytropeni er antall nøytrofile granulocytter < 0,5 · 10⁹/l i mer enn tre måneder
Ved syklisk nøytropeni varierer antall nøytrofile granulocytter mellom normale verdier og null, nøytropeniperiodene gjentar seg vanligvis med 21 dagers intervaller
Forbigående autoimmun nøytropeni er den vanligste årsak til alvorlig kronisk nøytropeni hos barn.
De vanligste kliniske manifestasjonene er infeksjoner i øvre luftveier og hud, samt after og gingivitt
