Alvorlig kronisk nøytropeni omfatter en heterogen gruppe tilstander karakterisert av at antall nøytrofile granulocytter er < 0,5 · 10⁹/l i mer enn tre måneder. Årsaken kan være økt destruksjon, nedsatt produksjon eller en defekt i differensieringen av cellene. Hyppige, alvorlige og/eller langvarige infeksjoner indikerer et lavt granulocyttall. Ved alvorlig nøytropeni kan de vanlige tegnene og symptomene på infeksjon være mindre fremtredende, og feber er ofte eneste kliniske tegn.
Materiale og metode
Materialet er samlet over en tiårsperiode og fra 1997 registrert i det norske forskningsregisteret for primær immunsvikt (1 ). Journalene til pasienter med diagnosen nøytropeni ble gjennomgått, og utvalgte opplysninger ble registrert i en separat database (Acess 97). Statistiske analyser er gjort med statistikkprogrammet SPSS for Windows. Alle data ble anonymisert i henhold til krav fra Datatilsynet. For de pasienter som ikke var behandlet ved Rikshospitalet, ble behandlende sykehus/egen lege kontaktet per brev og telefon. Alle registrerte pasienter er diagnostisert i henhold til retningslinjer utarbeidet av det internasjonale registeret for alvorlig kronisk nøytropeni (Severe Chronic Neutropenia International Registry – SCNIR).
Pasientopplysninger ble innsamlet med utgangspunkt i et registreringsskjema utarbeidet av SCNIR. Dette inkluderte infeksjonshistorie, blodprøveanalyser, beinmargsmorfologi, behandling og behandlingsresultater, tilleggsdiagnoser, familieanamnese, høyde og vekt og pubertetsutvikling.
Resultater
Alvorlig medfødt nøytropeni
Antall pasienter, alders- og kjønnsfordeling fremgår av tabell 1. Alle pasientene fikk diagnosen innen åtte måneder etter fødselen. To pasienter var far og sønn. Cytokinbehandling med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) var ikke tilgjengelig da faren ble født, og han døde 30 år gammel uten å ha fått slik behandling. Denne pasienten utviklet alvorlige periodontale forandringer og måtte 14 år gammel ekstrahere alle tennene på grunn av dette (fig 1). De tre pasientene som fikk G-CSF-behandling, responderte godt. Antall nøytrofile granulocytter før og etter G-CSF-behandling fremgår av tabell 2. Det var stor spredning i absolutt nøytrofiltall hos samme pasient før og under behandling (tab 1). Gjennomsnittlig behandlingslengde var 82 måneder (spredning 37 – 122 md.). G-CSF ble administrert ved daglig subkutan injeksjon, median dose var 6,0 g/kg/d (spredning 5,0 – 8,0 g/kg/d).
Figur 1 Pasient med alvorlig medfødt nøytropeni. Tannstatus ved fire års alder: Sterkt kariesdestruerte melketenner, hissig gingivitt og tidlig tannskifte
Monocytose (> 0,6 · 10⁹/l) ble påvist hos alle pasientene både før og under behandling. Median før behandling var 1,5 · 10⁹/l (spredning 0,1 – 8,4 · 10⁹/l). Eosinofili (> 0,45 · 10⁹/l) ble også påvist hos samtlige. Medianverdi før behandling var 0,7 · 10⁹/l (spredning 0,1 – 4,3 · 10⁹/l). Verdiene økte noe under G-CSF-behandling. Hos samtlige pasienter er det i beinmargsaspirat påvist modningsblokk på promyelocytt-/myelocyttnivå i granulocyttrekken og eosinofili.
Tabell 1 Pasienter med nøytropeni
Nøytropenidiagnose
Antall
Døde
Barnealder (< 16 år ved diagnose)
Kvinner
Menn
G-CSF
Orale lesjoner
Otitter²
Pasienter med øredren
Mastoiditt
Beinmargsblokk
Alvorlig medfødt
4
1
4
2
2
4³
4
3
2
1
4
Syklisk
8
0
3
5
3
4
7
4
0
0
4
Idiopatisk
13
1
2
11
2
8
5
2
0
0
2
Autoimmun
12
0
10
5
7
1
2
9
4
2
1
Alloimmun
1
0
1
0
1
0
0
0
0
0
0
Forbigående
5
0
5
1
4
1⁴
0
1
1
0
0
Totalt
43
2
15
24
19
18
19
19
7
3
11
[i]
Alle pasientene hadde navleinfeksjon i første leveuke. Senere dominerte infeksjoner i hud (furunkulose, abscesser), øvre luftveier (residiverende otitter) og munnslimhinner (aftøs stomatitt). Alvorlige infeksjoner har inkludert mastoiditt, bakteriell trakeitt og sepsisepisoder uten kjent fokus. Alle pasientene var plaget med perianale sår, jentene også med hudinfeksjoner og sår i vulva.
Årlig cytogenetisk undersøkelse av beinmargsaspirat var negativ hos alle, men en pasient utviklet akutt lymfatisk leukemi etter 43 måneder med G-CSF-behandling. Bivirkninger i forbindelse med oppstart av behandling var forbigående splenomegali hos en pasient og hepatosplenomegali hos en annen. Måling av beintetthet er utført hos to av pasientene under behandling, og osteopeni uten kliniske symptomer ble påvist hos én.
Etter behandlingsstart ble infeksjonstendensen dramatisk redusert. Enkelte after og hudinfeksjoner forekom likevel under behandling. Barna går på vanlig skole eller barnehage, og foreldrene kan fortelle at de ikke er mer syke enn jevnaldrende.
Syklisk nøytropeni
Tabell 1 viser antall pasienter, kjønns- og aldersfordeling. Antall nøytrofile granulocytter før og under G-CSF-behandling fremgår av tabell 2, og viser at samtlige responderte på behandling. Granulocyttallet fortsatte å variere under behandlingen. Monocytose og eosinofili ble ikke registrert hos noen.
To pasienter er far og sønn, og to mor og sønn. Blant de øvrige pasientene var det ingen familiemedlemmer med nøytropeni.
Alle pasientene hadde residiverende aftøs stomatitt. En av pasientene fikk alle tenner ekstrahert 17 år gammel på grunn av uttalt periodontitt. Ytterligere to pasienter utviklet periodontitt i ung alder. Kliniske symptomer var ellers infeksjoner i hud og øvre luftveier (tonsilitt, otitt, sinusitt). To pasienter rapporterte om opptil fire antibiotikakurer i løpet av ett år pga. røntgenologisk påviste pneumonier. En pasient hadde en episode med bakteriell trakeitt. To pasienter opplevde i barne-/ungdomsalderen at de regelmessig hver tredje uke fikk feber og magesmerter med løs avføring og after.
Fire pasienter ble behandlet med G-CSF, median dose var 1,7 g/kg/d (spredning 0,6 – 3,0 g/kg/d). Gjennomsnittlig behandlingslengde var 37 måneder (spredning 32 – 46 md.). Administrasjonsformen var subkutan injeksjon, med en frekvens på 2 – 3 ganger per uke. Modningsblokk i beinmargen på promyelocytt-/myelocyttnivå ble påvist hos om lag halvparten av pasientene. Cytogenetisk undersøkelse utført hos alle behandlede viste normal karyotype.
Ved behandlingsstart opplevde pasientene en betydelig klinisk bedring, selv om enkeltepisoder med after også forekom under behandling.
Idiopatisk nøytropeni
Tabell 2 viser at nesten alle registrerte pasienter var kvinner, og at de fikk stilt diagnosen først i voksen alder.
Fire pasienter viste klare sykliske variasjoner i antall nøytrofile granulocytter, men sykdommen måtte likevel klassifiseres som idiopatisk nøytropeni fordi laveste granulocyttantall var over 0,2 · 10⁹/l. Hos to av disse ble det ved beinmargsundersøkelse påvist modningsblokk i granulopoesen. Før G-CSF-behandling hadde en av jentene i denne gruppen over 70 dagers fravær i løpet av et skoleår på grunn av perianale (fig 2)/genitale sår som gjorde det umulig å sitte. Hun var også svært plaget med after. Typiske kliniske manifestasjoner hos de øvrige pasientene var luftveisinfeksjoner. De hadde opptil tre pneumonier i løpet av en vinter. En pasient har hatt meningitt, og en utviklet kronisk nyresvikt (postinfeksiøs nefritt). Han er nå nyretransplantert.
Figur 2 Perianale after hos pasient med idiopatisk nøytropeni
Åtte pasienter ble behandlet med G-CSF, administrert ved subkutan injeksjon 2 – 3 ganger per uke. Median dose var 2,1 g/kg/d (spredning 0,5 – 8,9 g/kg/d). Alle pasientene fikk forut for behandlingsstart utført karyotyping, med normalt resultat. Beintetthet målt hos fem av pasientene var normal. Hos en pasient ble behandling stoppet på grunn av bivirkninger.
Samtlige pasienter som behandles kan fortelle om redusert infeksjonstendens og økt overskudd til daglige aktiviteter.
Auto- og alloimmun nøytropeni
Tabell 2 viser antall pasienter med autoimmun nøytropeni. Langt de fleste var barn. Antistoffer mot nøytrofile granulocytter ble påvist hos alle. Median alder ved diagnose var åtte måneder (spredning 2 – 45 md.). Median varighet av nøytropenien var 1,5 år (spredning 3 – 43 md.). Laveste registrerte verdi av nøytrofile granulocytter hadde samlet en median på 0,2 · 10⁹/l (spredning 0,0 – 0,6 · 10⁹/l). Hos flere av pasientene kunne det dokumenteres en forbigående økning i antall nøytrofile granulocytter under infeksjon.
Tabell 2 Antall nøytrofile granulocytter før og under behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)
Nøytropeni Diagnose
Før G-CSF-behandling ANG¹ · 10⁹/ l Median (spredning)
Under G-CSF-behandling ANG¹ · 10⁹/ l Median (spredning)
Alvorlig medfødt
0,36 (0 – 3,7)
2,5 (0 – 13)
Syklisk
0,63 (0 – 13)
3,2 (0,2 – 49)
Idiopatisk
0,36 (0 – 2,2)
2,5 (0 – 31)
Autoimmun
0,32 (0 – 0,7)
1,3 (0,5 – 30)
Totalt
0,54 (0 – 13)
2,6 (0 – 49)
[i]
Klinisk presenterte pasientene seg med residiverende øvre luftveisinfeksjoner, spesielt otitter (tab 1), av og til komplisert med mastoiditt. Enkelte nedre luftveisinfeksjoner forekom også.
To pasienter fikk sykdommen i voksen alder. Den ene har i tillegg autoantistoffmediert trombocytopeni, den andre har Sjögrens syndrom. Autoantistoffer mot trombocytter ble også påvist hos ett av barna, men hun hadde ingen trombocytopeni. Beinmargsmorfologi og karyotyping var normale hos de to voksne pasientene. En av dem behandles med G-CSF.
Vi registrerte også en pasient med alloimmun nøytropeni. Test for granulocyttautoantistoffer var negativ, men i mors serum ble det påvist alloantistoffer mot pasientens granulocytter. Dette barnet ble sepsisbehandlet to ganger første levemåned.
Forbigående nøytropeni
Det ble registrert fem pasienter med forbigående nøytropeni, og autoantistoffer ble ikke påvist hos disse. Alle ble testet kun én gang. Medikament- og virusindusert nøytropeni ble utelukket. Klinisk var disse fem lik pasientene med autoimmun nøytropeni. Ett av barna ble forbigående G-CSF-behandlet under en alvorlig infeksjon.
Diskusjon
Før G-CSF-behandling ble tilgjengelig, døde 42 % av pasientene med alvorlig medfødt nøytropeni ved en gjennomsnittlig alder på to år (2 ). Etter 12 år i klinisk bruk er det klart at over 90 % av pasientene med alvorlig kronisk nøytropeni responderer på G-CSF-behandling. Økt livskvalitet, med færre infeksjoner, betydelig mindre plager fra munnhulen, redusert antibiotikabruk og sykehusinnleggelser og ikke minst økt overlevelse er blant gevinstene av behandlingen (3 – 5 ), også for pasientene i vårt materiale.
Behandlingsmål var absolutt granulocyttall mellom 1,0 · 10⁹/l og 5,0 · 10⁹/l (SCNIR-retningslinjer), og ble nådd hos alle. Den store spredningen som observeres i absolutt granulocyttall, indikerer at pasientene med alvorlig medfødt og syklisk nøytropeni utviser syklisk variasjon både før og etter behandling, men med høyere amplitude og lavere varighet av nøytropeniperiodene under behandling (tab 2). Dette er i tråd med observasjoner i internasjonale undersøkelser (6 ). G-CSF-dosen for de ulike diagnosegruppene samsvarer godt med tall fra det internasjonale registeret (7 ).
Akutte bivirkninger ved behandlingen er oftest ufarlige og forbigående (5 ). Vi har bare måttet avbryte behandlingen hos én pasient på grunn av akutte bivirkninger. Vi fant forbigående splenomegali hos en pasient og hepatosplenomegali hos en annen under G-CSF-behandling, begge hadde alvorlig medfødt nøytropeni. Tall fra SCNIR viser at 38 % av slike pasienter hadde splenomegali etter ett års behandling med G-CSF.
Blant pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni registrert hos SCNIR har om lag 9 % utviklet akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom. I vårt materiale utviklet en pasient med alvorlig medfødt nøytropeni akutt lymfatisk leukemi etter 43 måneder med G-CSF-behandling (8 ). Dette er så vidt vi vet den eneste pasienten som har utviklet akutt lymfatisk leukemi sekundært til alvorlig medfødt nøytropeni.
Alvorlig medfødt nøytropeni er beskrevet med både autosomalt recessiv og dominant arvegang så vel som med spontant oppstått (9 ). To pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni var far og sønn, noe som kan tyde på en autosomalt dominant arvegang hos disse pasientene. Når det gjelder syklisk nøytropeni, er om lag en tredel av tilfellene beskrevet som autosomalt dominante. Øvrige er spontant oppståtte med symptomdebut enten i barnealder eller voksen alder (6 ). I vårt materiale var to pasienter far og sønn og to mor og sønn, noe som indikerer autosomalt dominant arvegang.
Infeksjonspanoramaet til pasientene i vårt materiale samsvarer godt med det som er beskrevet som vanlig forekommende infeksjoner i andre studier (6 , 7 , 9 ).
I internasjonale studier har opptil 89 % av barna med autoimmun nøytropeni fått profylaktisk antibiotika på grunn av residiverende infeksjoner, hovedsakelig otitt (10 ). Også hos pasientene i vårt materiale er otitt det mest fremtredende kliniske symptom, derimot har ingen fått profylaktisk antibiotikabehandling.
Vårt materiale bygger på det norske forskningsregisteret for primær immunsvikt (1 ), en database basert på datainnsamling ved hjelp av spørreskjema. Undersøkelser av denne typen har visse svakheter og begrensninger, som gjør at vi ikke kan konkludere noe sikkert om forekomsten av alvorlig kronisk nøytropeni i Norge. Det er derfor grunn til å tro at flere av diagnosene kan være underrepresentert i vårt materiale.
Fakta
Diagnostiske kriterier
Alvorlig medfødt nøytropeni
Nøytropeni til stede ved fødselen
Antall nøytrofile granulocytter må være < 0,5 · 10⁹/l i minst tre prøver tatt over tre måneder
Myelopoesen må vise modningsblokk på promyelocytt-/myelocyttnivå
Syklisk nøytropeni
Syklisk variasjon i antall nøytrofile granulocytter må påvises ved å ta blodprøver tre ganger per uke i seks uker
Antall nøytrofile granulocytter må være < 0,2 · 10⁹/l i minst tre prøver tatt over tre måneder
Ingen krav til beinmargsmorfologi, som kan vise modningsblokk ved samtidig lave granulocyttall
Idiopatisk nøytropeni
Antall nøytrofile granulocytter må være < 0,5 · 10⁹/l i minst tre prøver tatt over tre måneder
Ingen krav til beinmargsmorfologi
