Cyklooksygenase (COX, prostaglandinsyntase) katalyserer omdanningen av arakidonsyre til prostaglandiner. Det finnes to former av enzymet, COX-1 og COX-2, og disse skiller seg i hovedsak fra hverandre i utbredelse og mengde. COX-1 finnes i varierende mengde i nesten alle organer, og har en viktig rolle i normale fysiologiske prosesser. COX-2 kommer stort sett til uttrykk ved betennelsestilstander, selv om det også normalt kan være til stede i lave konsentrasjoner, særlig i nyrene. Tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID) og de mer selektive COX-2-hemmere (tab 1) gir alle en hemming av COX-2 på 70 – 90 %, mens hemmingen av COX-1 er svært forskjellig, fra 6 % for rofecoxib til 90 % for naproxen (1). Den betennelsesdempende effekten av både ikke-steroide antiinflammatoriske midler og COX-2-hemmere skyldes effekten på COX-2.
|
Tabell 1 Vanlige ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID)
|
|
Ikke-selektive
|
Selektive COX-2-hemmere
|
|
Indometacin
|
Celecoxib
|
|
Sulindak
|
Rofecoxib
|
|
Diklofenak
|
Parecoxib
|
|
Ketorolak
|
|
|
Aceklofenak
|
|
|
Piroksikam
|
|
|
Meloxikam
|
|
|
Ibuprofen
|
|
|
Naproksen
|
|
|
Ketoprofen
|
|
|
Tolfenamsyre
|
|
På bakgrunn av den utbredte bruk både av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og COX-2-hemmere i klinisk praksis, er det viktig å kjenne virkningen av disse legemidlene på nyrene. Artikkelen bygger på gjennomgang av litteratur etter søk i Medline.
Prostaglandiner og nyrefysiologi
Prostaglandiner syntetiseres flere steder i nyrene: i glomerulus, i nyrekarsengen for øvrig, i nyremargen, i interstitiet og i mindre grad i samlerørene (2 – 5). Prostaglandiner kan ha både vaskulære og tubulære effekter i nyrene, og reseptorer er påvist flere steder (2 – 5).
De fleste prostaglandiner er vasodilaterende, men de spiller under normale forhold liten rolle for reguleringen av nyregjennomblødningen. Derimot er prostaglandiner viktige for regional blodgjennomstrømning ved tilstander karakterisert av økt aktivitet av vasokonstriktorer. Prostaglandinsyntesen i glomeruli stimuleres blant annet av angiotensin II, noradrenalin og antidiuretisk hormon (vasopressin), og den vasokonstringerende effekten av disse pressorsystemene vil dermed motvirkes av en økt syntese av prostaglandiner. I en situasjon med økt vasokonstriktoraktivitet er derfor prostaglandiner viktige for å opprettholde nyregjennomblødningen og glomerulusfiltrasjonen. Dette innebærer at hemming av prostaglandinsyntesen ved tilstander med aktivert renin-angiotensin-system eller økt noradrenalinfrigjøring vil kunne medvirke til redusert glomerulusfiltrasjon (2 – 5).
Det er påvist COX-2-aktivitet i macula densa, som er de spesialiserte cellene i Henles sløyfe som regulerer reninfrigjøring og glomerulær gjennomblødning (6 – 9). COX-2-aktiviteten i macula densa øker med alderen, noe som kan tenkes å øke risikoen for nyrepåvirkning ved bruk av COX-2-hemmere hos eldre pasienter (9).
I nyremargen stimulerer COX-2-utskilling av vann og natrium (2, 4, 5). Prostaglandiner hemmer Na+-reabsorpsjon både i Henles sløyfe og i samlerør. Vannutskillingen øker muligens også fordi prostaglandiner har en hemmende effekt på antidiuretisk hormon. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler forårsaker derfor saltretensjon (10). COX-2-aktiviteten øker ved høyt salt- og vanninntak (2), og dette bidrar til økt salt- og vannutskilling. Imidlertid oppreguleres COX-2-aktiviteten også ved saltrestriksjon (2, 11). Dette forklares ved at gjennomblødningen i nyrebarken må bevares under slike forhold.
Akutt nyresvikt forårsaket av endringer i hemodynamikk
Ved væsketap og tilstander med nedsatt effektivt blodvolum (som hjertesvikt) er aktiviteten i renin-angiotensin-systemet og det sympatiske nervesystemet økt. Salt og vann reabsorberes. Prostaglandiner motvirker den vasokonstringerende effekten av disse pressorsystemene, og bidrar til å opprettholde nyregjennomblødningen og glomerulusfiltrasjonen. Dette skjer først og fremst ved dilatasjon av den tilførende arteriole, mens angiotensin II i hovedsak virker på den fraførende arteriole. Under slike omstendigheter er opprettholdt nyrefunksjon (glomerulusfiltrasjon) ikke bare angiotensin II-avhengig, men også prostaglandinavhengig (12, 13).
Hemming av prostaglandinsyntesen med ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller COX-2-hemmere vil kunne nedsette perfusjonstrykket i glomerulus og gi redusert glomerulusfiltrasjon, særlig hos eldre (13). Hos unge og friske personer vil et eventuelt fall i glomerulusfiltrasjonen være forbigående og uten klinisk betydning (12). Heller ikke hos eldre trenger glomerulusfiltrasjonen å bli påvirket hvis gjennomblødningen ikke er spesielt prostaglandinavhengig (5, 14).
Akutt nyresvikt er beskrevet både ved bruk av celecoxib og av rofecoxib (15 – 18). Dersom glomerulusfiltrasjonen påvirkes, vil serum-kreatininnivået vanligvis stige i løpet av få dager til 2 – 3 uker (15 – 17). Pasienter som bruker medikamenter som hemmer renin-angiotensin-systemet (ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonister) vil trolig være særlig utsatt for påvirket nyrefunksjon dersom også prostaglandineffekten hemmes (ramme 1).
Ramme 1
Tilstander med økt risiko for akutt nyresvikt ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) og COX-2-hemmere
Nedsatt nyrefunksjon¹
Høy alder¹
Diabetes mellitus
Hypertensjon, ubehandlet og behandlet
Bruk av blodtrykkssenkende medikamenter (unntak kalsiumblokkere)
Kjent nyresykdom¹
Hjertesvikt¹
Hypovolemiske tilstander¹
Levercirrhose¹
¹ Spesielt viktige tilstander som tilsier særlig oppfølging dersom medikamentet må brukes
Det er blitt hevdet at COX-2-hemmere og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kunne være forskjellige med hensyn til effekt på nyrene (19). I to sammenliknende undersøkelser med henholdsvis naproksen og celecoxib, og indometacin og rofecoxib, ble det for alle medikamentene påvist saltretensjon (20). Derimot ble det vist redusert glomerulusfiltrasjon av ikke-selektive NSAID-medikamenter, men ikke av COX-2-hemmere (5, 14, 15). Dersom dette er riktig, betyr det at COX-1 er viktig i reguleringen av glomerulusfiltrasjonen hos friske (2). I en undersøkelse av konvensjonell NSAID-behandling (diklofenak og ibuprofen) sammenliknet med celecoxib (21, 22) ble det påvist færre renale bivirkninger med celecoxib sammenliknet med ibuprofen, men ingen forskjell mellom diklofenak og celecoxib. Nyrefunksjonsdata fra en stor studie (VIGOR-studien, 23) som sammenliknet rofecoxib og naproksen med hensyn til gastrointestinal effekt, er ikke tilgjengelig.
Akutt nyresvikt er sjeldent, ca. 2/100 000 pasientår generelt i den kanadiske befolkningen (24). Risikoen er fire ganger høyere hos NSAID-brukere, den er doseavhengig og størst den første måneden av behandlingen (24).
Interstitiell nefritt
Medikamentelt indusert akutt interstitiell nefritt er en sjelden tilstand som kan gi akutt nyresvikt. En rekke medikamenter kan utløse dette, blant annet antibiotika, diuretika og ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Det er også beskrevet for både rofecoxib og celecoxib (25, 26). Papillnekrose forårsaket av ikke-steroide antiinflammatoriske midler forekommer også meget sjelden, og mekanismene er ikke fullt kartlagt (27). Som regel må det også være andre risikofaktorer til stede. Det kan tenkes at selektive COX-2-hemmere har visse fordeler fremfor ikke-steroide antiinflammatoriske midler med hensyn til risiko for slik nyreskade, men den kliniske betydningen av dette er ikke klarlagt.
Hypertensjon og COX-2-hemmere
Ved bruk av uselektive NSAID-medikamenter kan blodtrykket øke, særlig hos pasienter som har forhøyet blodtrykk i utgangspunktet (28 – 31). Tilsvarende blodtrykksøkning sees også ved bruk av selektive COX-2-hemmere (31). Økningen i blodtrykket kan skyldes bortfall av prostaglandinindusert vasodilatasjon, men det vesentlige er trolig salt- og vannretensjon. Det har vært diskutert om de forskjellige COX-2-hemmere har ulik effekt på blodtrykket eller om det er forskjell mellom ikke-steroide antiinflammatoriske midler og selektive COX-2-hemmere (5, 20 – 22, 32, 33). Siden vann- og saltutskilling dels bestemmes av COX-2-aktivitet, er det mest nærliggende at en eventuell påvirkning på blodtrykket er en klasseeffekt også for selektive COX-2-hemmere. Det bør utføres flere og lengre studier for endelig å klargjøre dette.
Interaksjon med blodtrykks-senkende medikamenter
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan redusere den blodtrykkssenkende effekten av de fleste antihypertensiver (28, 29, 34 – 36), kanskje med unntak av kalsiumblokkere (34, 37, 38). Dette er klinisk viktig. COX-2-hemmere vil sannsynligvis på samme måte som ikke-steroide antiinflammatoriske midler kunne oppheve eller redusere effekten av blodtrykkssenkende legemidler. Det finnes imidlertid lite og til dels ufullstendige data for COX-2-hemmerne (33, 39, 40). I en undersøkelse ble det ikke funnet at celecoxib påvirket ambulatorisk blodtrykk hos pasienter som ble behandlet med ACE-hemmere (40).
Forverring av hjertesvikt
Pasienter med hjertesvikt har økt aktivitet i pressorsystemer, som for eksempel renin-angiotensin-systemet, og de har nedsatt vann- og saltutskilling. Hos slike pasienter kan bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler forverre tilstanden (41 – 43). Bortfall av prostaglandineffekt vil redusere effekten av hjertesviktmedikamentene på samme måte som beskrevet ved hypertensjon (41, 42, 44, 45). Siden COX-2 er viktig i reguleringen av salt- og vannutskillingen, vil man forvente de samme uheldige effektene av COX-2-hemmere som av uselektive NSAID-preparater.
Hyperkalemi
Både NSAID og COX-2-hemmere kan gi hyperkalemi, men dette forekommer sjelden (46). Det skyldes sannsynligvis redusert reninfrigjøring på grunn av bortfall av prostaglandinstimulering. Dette medfører nedsatt aldosteronsyntese og mindre utskilling av kalium i distale tubuli.
Kan COX-2-hemmere også ha nyrebeskyttende effekt?
COX-2 induseres ved betennelsestilstander. Prostraglandiner antas å kunne ha patogenetisk betydning for utviklingen av glomerulonefritter og interstitielle nefritter. COX-2 er sannsynligvis viktig for utviklingen av enkelte progredierende nyresykdommer (47), og i eksperimentelle modeller er COX-2-hemming vist å være nyrebeskyttende (48, 49). COX-2 er økt i macula densa ved diabetisk nyresykdom og ulike nefritter (2), men dette kan være en kompensatorisk mekanisme og ikke nødvendigvis et uttrykk for en underliggende sykdom. Om COX-2-hemmere også kan ha nyrebeskyttende effekt hos mennesker vet vi foreløpig ikke.
Praktiske konsekvenser
Selv om redusert nyrefunksjon er en sjelden bivirkning ved bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller selektive COX-2-hemmere, kan dette sees særlig hos disponerte personer. Det bør utvises forsiktighet ved bruk av disse medikamentene hos eldre pasienter eller pasienter med kjent nyresykdom eller nedsatt nyrefunksjon. Videre bør verken COX-2-hemmere eller tradisjonelle NSAID-preparater brukes hos pasienter som har hjertesvikt. Ved behandlingsresistens hos blodtrykkspasienter, bør både ikke-steroide antiinflammatoriske midler og COX-2-hemmere vurderes seponert. Dersom antiinflammatorisk behandling må gis, bør dosene være så lave som mulig.
Konklusjon
Effekten av COX-2-hemmere på nyrefunksjonen må oppfattes som en klasseeffekt, og det synes ikke å være klinisk betydningsfulle forskjeller i effekt på nyrene mellom selektive COX-2-hemmere og ikke-selektive NSAID-medikamenter. Muligens kan det være en viss forskjell i effekt på glomerulusfiltrasjonen siden glomerulusfiltrasjonen i større grad er avhengig av COX-1, mens salt- og vannbalansen i hovedsak reguleres av COX-2.
