Den kliniske nytteverdien av opioidantagonisten naltrekson begrenses av at pasientene ofte avslutter behandlingen for tidlig (1 , 2 ). Det er derfor gjort forsøk med depotpreparat (3 ) og med implantater (4 , 5 ). Enkelte alvorlige komplikasjoner knyttet til bruk etter avrusning i narkose er beskrevet (6 ). Et økende antall norske pasienter har fått implantater innsatt i utlandet. Dokumentasjonen av sikkerhet er sparsom. Vi utviklet derfor et behandlingstilbud med bedret kontroll. Implantatene ble importert på særskilt tillatelse. Statens rettstoksikologiske institutt utviklet en metode for måling av naltrekson og metabolitten betanaltreksol i plasma. Klinisk farmakologisk avdeling ved Ullevål universitetssykehus påtok seg blodprøvetaking og anestesiavdelingen la inn venekateter for gjentatte prøver på samme dag. Opplegget ble oppfattet som behandling mer enn forskning. Denne vurderingen er bekreftet som forsvarlig av regional komité for medisinsk forskningsetikk.
Materiale og metode
Pasientene ble rekruttert gjennom kontakter i behandlingsapparatet og fikk tilbud om implantat kostnadsfritt. Alle underskrev kontrakt som dokumenterte informasjon, eget ønske om behandling og villighet til å møte til avtalt serie med prøver og samtaler. Ti personer deltok, fem kvinner og fem menn i alderen 23 – 39 år. Alle hadde vært avhengig av heroin i flere år. Alle uten én var smittet med hepatitt C. En var HIV-positiv. Fem hadde tidligere gjennomgått avrusning i narkose. To hadde tidligere fått implantat.
Implantasjonen ble gjort i lokalanestesi. Det ble tatt blodprøver før implantasjonen, etter én og tre timer, så daglig i én uke og deretter ukentlig. Ved nedre grense for naltreksonnivå med antagonistisk effekt fikk pasienten tilbud om nytt implantat. Prøvene ble analysert for naltrekson, levertransaminaser og rusmidler. Det ble eksaminert på bivirkninger og psykiske reaksjoner. Alle ble intervjuet igjen i august 2002.
Resultater
Det ble i alt lagt inn 21 implantater, derav fire hos privat lege. Fem personer fikk ett implantat, en fikk to, to fikk tre og to fikk fire implantater. Innleggingene medførte lite komplikasjoner utover forventet sårsmerte. Tre implantater ble fjernet, ett på pasientens forlangende og to på grunn av vevsreaksjoner.
Erfaringer fra første implantering
Sju beskrev forløpet som ukomplisert, selv om seks beskrev irritabilitet og noe dysfori første uke. To forsøkte heroininjeksjoner, uten å oppnå effekt. Seks tilpasset seg det polikliniske opplegget uten kliniske opplysninger om rusbruk. Tre ønsket imidlertid ikke flere implantater, en fordi han ville klare seg uten og to fordi de bestemte seg for å søke legemiddelassistert rehabilitering.
Det var tre uønskede medisinske hendelser:
En 39 år gammel mann utviklet en delirpreget tilstand og ble innlagt i akuttmedisinsk avdeling. Han hadde brukt heroin og flunitrazepam helt frem til behandlingsstart.
En 25 år gammel kvinne som hadde hatt fire dagers avvenning, ble i økende grad fortvilet og begynte et destruktivt blandingsmisbruk. Hun krevde så fjerning av implantatet. På grunn av ventetid hos oss gikk hun til et privat legesenter. Etter dette injiserte hun heroin til hun ble innlagt med dyp venetrombose og nyrebekkenbetennelse. Hun er nå under legemiddelassistert rehabilitering og beskriver god trivsel.
En 22 år gammel kvinne fikk økende tegn på leveraffeksjon. Transaminaseverdiene steg til ASAT 330 U/l og ALAT 859 U/l dag 11 og gamma-GT 332 U/l dag 16. Serologien var lenge uklar, men viste så infeksjon med hepatitt C, antigen type Ib. Før implanteringen var hun uten kliniske tegn på hepatitt og opplyste at hun var funnet antistoffnegativ. Kontroll av blodprøve fra oppstartdagen viste forhøyede transaminaser. En subklinisk infeksjon var åpenbart oversett. Pasienten beholdt implantatet i forståelse med infeksjonsmedisinsk avdeling og behandles i dag med interferon. Dette har normalisert transaminaseverdiene.
Den første av disse pasientene ønsket og fikk nye implantater. De to andre var ikke aktuelle. Til sammen fem avsluttet derfor etter første implantat.
Erfaringer ved gjentatte implanteringer
De fem som fortsatte i behandlingen, ønsket alle nye implantater. Det var to uønskede hendelser:
En 29 år gammel kvinne fikk kløe og hevelse over implantatstedet etter innsetting av implantat nr. 2. Hun hadde fått tre implantater før hun begynte i prosjektet. Symptomene ble behandlet med antihistaminer, men etter utvikling av lokal nekrose ble implantatet fjernet dag 13.
En 38 år gammel mann fikk lokalisert kløe og rubor etter sitt tredje implantat. Implantatrestene ble fjernet 81 dager etter innsetting.
Levertoksisitet
Utviklingen ble bedømt med transaminaseverdier. Pasienten med hepatittutvikling og pasienten som begynte med et voldsomt misbruk, fikk økning av levertransaminaseverdiene. Hos de andre var det små endringer, og hovedfunnet var snarere en normalisering.
Plasmakonsentrasjon av naltrekson etter implantering
Beskyttelse mot effekt av heroin krever minimum 1 – 2 ng/ml (7 ). Pasientene hadde dette nivået i gjennomsnitt 55 dager, variasjon 30 – 80 dager. Systematisk registrering viste at de fleste hadde en typisk kurve som er eksemplifisert i figur 1 (fra implantat nr. 2 hos pasient 1). Vi ser en markert stigning til vel 15 ng/ml naltrekson og nesten 25 ng/ml av 6-betanaltreksol implanteringsdagen. Nivået er høyt første uke, for deretter å synke langsomt over to måneder. De fleste pasientene hadde denne markerte økningen og høye verdier første uke, men variasjonen var betydelig, både mellom pasientene og ved gjentatte implanteringer.
Plasmanivå av naltrekson og 6-betanaltreksol etter implantat, målt ved daglige til ukentlige blodprøver (eksempel fra pasient 1, implantat nr. 2)
Bruk av rusmidler
Blodprøvene viste at ingen hadde funn av opioider. De som kom fra en behandlingsinstitusjon, var også praktisk talt uten funn av andre rusmidler. Hos fire personer som fikk lite aktiv oppfølging, var det imidlertid flere funn: amfetamin (to), cannabis (tre), diazepam (fire), flunitrazepam (fire) og kokain (to).
Etterundersøkelse
Alle pasientene ble kontaktet i august 2002. Dette var fra ni til 11 måneder etter første implantering. To hadde da begynt med metadon og ytterligere en hadde søkt. Fire hadde stabilisert sin livsform utenfor institusjon uten implantat. To var i behandlingsinstitusjon og arbeidet med sine videre planer. En pasient hadde gjennomgått en personlig krise og var i aktivt misbruk. Alle var sterkt positive til bruk av implantater, også den ene som raskt fikk implantatet fjernet. Tre beskrev implantatet som et varig vendepunkt, fire hevdet at de hadde oppnådd viktige stabile perioder.
Diskusjon
Naltreksonimplantat fremstår som et nyttig, men ikke ukomplisert virkemiddel. Implanteringen gjøres enkelt i lokalanestesi i poliklinisk sammenheng, men pasienten må ha en stabil livssituasjon og daglig støtte. Testdoser med nalokson eller peroral naltrekson bør brukes ved mulig opioidavhengighet. Gjentatte implanteringer kan være belastende. Vevsreaksjoner kan forekomme i alle fall etter tredje implantat.
Undersøkelsen viser relativt lang virkningstid. De som tålte behandlingen, fikk opptil fire perioder på 50 – 70 dager, altså inntil sju måneder. Denne tiden kan benyttes til behandling av ulike vansker samtidig som pasienten er beskyttet mot overdoser med opioider. Dette er viktig for eksempel etter utskrivning fra institusjon og løslatelse fra fengsel. De undersøkte implantatene har stor variasjon i virkningstid, slik at måling av plasmanivå er viktig.
Kronisk hepatitt med normal leverfunksjon er ingen kontraindikasjon. Den typiske pasient i prosjektet fikk bedring i sine leverenzymverdier. Ved akutt hepatitt eller redusert leverfunksjon er imidlertid naltrekson kontraindisert. Pasienten som fikk hepatitt C, burde ikke fått implantat.
Den langsiktige nytten av implanteringen er usikker. I den foreliggende pasientgruppen valgte tre av ti å gå over til agonistvedlikeholdsbehandling innen et halvt år. Antagonister og agonister bør ikke sees som alternative, men som supplerende medikamentelle virkemidler. Bruken av implantat vil imidlertid kunne være avgjørende for gjennomføring av abstinensorientert behandling i kritiske perioder.
Konklusjon
Naltreksonimplantater er et virkemiddel som bør være tilgjengelig innen behandlingsapparatet i Norge. Det bør velges ut noen institusjoner som kan gi et faglig forsvarlig tilbud.
På grunn av store individuelle variasjoner må konsentrasjonsmålinger ansees som et viktig og nødvendig ledd i oppfølgingen.
Fakta
Naltrekson administrert som implantat kan gi beskyttelse mot heroinbruk i 30 – 80 dager
Bruken bør monitoreres med måling av nivå av naltrekson i plasma
Kortsiktig nytteverdi er sikker, langsiktig uavklart
Medikamenttypen bør integreres i behandlingstilbudet i Norge, men muligheten for komplikasjoner gjør at medisinsk vurdering og rusfaglig oppfølging er viktig
