Det foreligger ingen akseptert hypotese for patofysiologien ved ulcerøs kolitt og Crohns sykdom. Genetikk, miljø og lokale forhold i tarmen utgjør de viktigste hypotesene for etiologien bak sykdommen (1 ).
En rekke cytokiner som bidrar til den inflammatoriske prosessen er avdekket. Ubalanse mellom pro- og antiinflammatoriske cytokiner synes viktigere enn den totale mengden av cytokiner. I tillegg finnes en rekke nedbrytningsprodukter som direkte eller indirekte bidrar til vevsskade og celledød. De komplekse sekvensene, som kun delvis er kartlagt, fører til intestinal inflammasjon. Avdekking av disse mekanismene har muliggjort en mer spesifikk og målrettet terapi.
Virkningsmekanismen for 5-aminosalisylsyreforbindelser
5-aminosalisylsyreforbindelsenes eksakte virkningsmekanisme er ikke kartlagt. Det er funnet at de kan hemme produksjonen av eikosanoider og cytokiner, samt hemme bindingen av interferon til cellene. Forbindelsene endrer også cellulær permeabilitet, celleproliferasjon og celleaktivering (2 ). Ved absorpsjon i mage-tarm-slimhinnen og passasje gjennom leveren dannes den inaktive metabolitten N-acetyl(Ac)-5-aminosalisylsyre. Flere faktorer påvirker den lokale effekten så vel som den systemiske konsentrasjonen av 5-aminosalisylsyre (3 , 4 ). Avhengig av frigjøringsmekanismer vil 10 – 50 % av 5-aminosalisylsyre være tilgjengelig og bli absorbert i tynntarmen eller tykktarmen. Konsentrasjonen i tarmlumen viser stor individuell variasjon. Tablettformulering, matinntak, intestinal pH og tarmens motilitet (f.eks. diaré) vil påvirke frigjøring av 5-aminosalisylsyre og derved intraluminal konsentrasjon (4 ).
Sulfasalazin (Salazopyrin), olsalazin (Dipentum) og balsalazid (Colazid) er inaktive forstadier som må spaltes av bakterier i colon for å frigjøre det virksomme 5-aminosalisylsyre. Disse legemidlene vil derfor være avhengige av en intakt colon for å være virksomme. Mesalazinforbindelsene (tab 1) frigjøres derimot dels i tynntarmen og dels i colon (Pentasa i jejunum, ileum og en mindre del i colon, Mesasal i terminale ileum og colon, Asacol hovedsakelig i colon) (fig 1).
Frigjøringssted for de forskjellige 5-aminosalisylsyre forbindelsene
Tabell 1 5-aminosalisylsyreforbindelser på det norske markedet
Preparatnavn
Virkestoff
Legemiddelformer
Asacol
Mesalazin
Enterotabletter, stikkpiller
Colazid
Balsalazid
Kapsler
Dipentum
Olsalazin
Kapsler, tabletter
Mesasal
Mesalazin
Enterotabletter, stikkpiller
Pentasa
Mesalazin
Depotabletter, depotgranulat, rektalvæske
Salazopyrin
Sulfasalazin
Enterotabletter, stikkpiller
Generelle prinsipper for behandling
Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er karakterisert ved et kronisk forløp med remisjoner og tilbakefall. Hovedmålet med behandlingen er å få sykdommen i remisjon og deretter hindre tilbakefall. Behandlingsvalg vil avhenge av sykdomstype, utbredning, lokalisasjon og alvorlighetsgrad hos den enkelte pasient.
Medikamentell behandling må alltid vuderes først selv om kirurgisk behandling hos noen vil bli nødvendig. Operasjon vil kunne bli nødvendig når det er fare for tarmperforasjon eller når det foreligger massiv blødning fra tarmen. Operasjon skal også vurderes når sykdommen bærer preg av et kronisk aktivt forløp med uttalt symptombelastning eller når det er fare for cancerutvikling i tykktarmen. Crohns sykdom med stenose i tarmen kan behandles kirurgisk med reseksjon eller plastikk.
Behandlingen med 5-aminosalisylsyre ved ulcerøs kolitt og Crohns sykdom
Det må skilles mellom ulcerøs kolitt og Crohns sykdom og mellom behandling av aktiv sykdom og vedlikeholdsbehandling for å forebygge residiv. Behandling med 5-aminosalisylsyre ble første gang brukt for 60 år siden (5 ). Siden har man vist at den virksomme substansen i sulfasalazin er 5-aminosalisylsyre, som så har vært administrert som tabletter, stikkpiller og klyster. Senere er flere forstadier, som olsalazin og balsalazid, blitt introdusert. Effekten av aminosalisylater er dokumentert i en rekke studier ved ulcerøs kolitt, men sykdomstype og lokalisasjon så vel som frigjøringsted og dosering av det virksomme stoffet har betydning for effekten.
Fordi effekten er avhengig av lokalisasjon og utbredelse av betennelsen i colon, og fordi 5-aminosalisylsyre virker ved frigjøring og lokaleffekt på mucosa, har produsentene basert seg på forskjellige frigjøringsprofiler.
Behandling av mild og moderat aktiv ulcerøs kolitt
5-aminosalisylsyre er signifikant bedre enn placebo for å oppnå remisjon eller klinisk bedring (remisjonsrater 40 – 75 %) (6 , 7 ). Sulfasalazin og 5-aminosalisylsyre synes likeverdige med henblikk på å oppnå klinisk remisjon, men 5-aminosalisylsyre synes bedre for å oppnå endoskopisk remisjon. 5-aminosalisylsyre har imidlertid langt færre bivirkninger enn sulfasalazin. Sulfasalazinbivirkningene er i stor grad doseavhengige (4 , 6 , 7 ). Dette er spesielt viktig fordi det i dag anbefales høyere peroral dosering enn før (4 , 6 , 8 ). En høyere biotilgjengelighet i mucosa for å dempe sykdomsaktiviteten kan oppnås enten ved høyere dosering eller ved å anvende preparater som frigjøres i colon (Asacol, Colazid og Dipentum) (4 ). Balsalazid synes å gi raskere symptomfrihet, flere tilfeller av full remisjon og færre pasienter som seponerer pga. bivirkninger enn mesalazin (9 ). Det er derimot ikke vist noen forskjell i effekt mellom mesalazin og olsalazin, så betydningen av formulering av 5-aminosalisylsyre ved aktiv ulcerøs kolitt er fortsatt usikker (7 ).
5-aminosalisylsyre er vist å være minst like bra som glukokortikoider som lokalbehandling, og 5-aminosalisylsyre klyster ble bedre tolerert (10 ). Legemidlet gitt som kombinasjonsbehandling med klyster og tabletter gir både hurtigere og bedre effekt (89 %) enn monoterapi med tabletter (46 %) eller rektal applikasjon (69 %) (11 ).
Ved isolert proktitt vil 65 – 75 % ha nytte av lokalbehandling (stikkpiller/klyster) (11 ). Lokalbehandling gir liten absorpsjon og få bivirkninger. Behandlingen kan derfor i stor grad styres av pasientene selv. Sykdomslokalisasjon (proktitt, venstresidig kolitt eller/og totalkolitt) synes ikke å påvirke responsen på peroral behandling.
Residivprofylakse ved ulcerøs kolitt
Ubehandlet vil 80 % av pasientene med ulcerøs kolitt få residiv i løpet av det første året etter oppnådd remisjon, mens behandling med 5-aminosalisylsyre eller sulfasalazin reduserer residivforekomsten til halvparten (6 , 12 ). Den residivforebyggende effekten kan også uttrykkes ved antallet pasienter som det teoretisk er nødvendig å behandle for å forebygge ett residiv (number needed to treat – NNT): Dette antallet er seks i placebokontrollerte studier (7 ). Effekten av peroral vedlikeholdsbehandling ser ut til å bedres ved høyere dosering av mesalazin og balsalazid. Det bør spesielt overveies å øke doseringen hos pasienter med utbredt sykdom og hyppige residiver (7 , 8 ). Kombinasjonsbehandling med tabletter og klyster to ganger ukentlig gav høyere andel pasienter med vedvarende remisjon i ett år (69 %) enn tablettbehandling alene (39 %) (13 ). Hos pasienter med proktitt vil residivfrekvensen også kunne reduseres ved hyppigere bruk av lokalbehandling, 10 % fikk residiv med to stikkpiller daglig, 32 % med en stikkpille daglig og 48 % med tre stikkpiller ukentlig (13 ). Som ved aktiv sykdom synes den forebyggende effekten av 5-aminosalisylsyre å være uavhengig av sykdomslokalisasjonen. Vedlikeholdsbehandling av ulcerøs kolitt med 5-aminosalisylsyre kan fortsatt forbedres både når det gjelder doseringsmåte, behandlingsintervall og mengde.
Behandling av mild og moderat aktiv Crohns sykdom
Det kliniske bildet ved Crohns sykdom er betydelig mer variert, og dette gjelder også komplikasjonene. Resultatene av behandling med 5-aminosalisylsyre ved aktiv Crohns sykdom er svært varierende og til dels motstridende. Mens man i enkelte studier ikke har funnet effekt av akuttbehandling med 5-aminosalisylsyre (12 , 14 ), har andre studier med Pentasa 4 g daglig vist effekt hos omkring 40 % (6 , 15 , 16 ). Velger man å behandle, bør det derfor gis minst 3 g 5-aminosalisylsyre daglig. Betydningen av hvilken formulering som velges ved forskjellige lokalisasjoner av Crohns sykdom er ikke avklart. Konklusjonen er at effekten på lett til moderat aktiv Crohns sykdom er svært usikker enten lokalisasjonen er i tynntarmen eller i colon.
Vedlikeholdsbehandling av Crohns sykdom
Det er gjort en rekke undersøkelser av den residivforebyggende effekten etter medikamentelt indusert remisjon ved Crohns sykdom. Mens noen har vist færre residiver har andre ikke påvist noen effekt (6 , 7 , 17 ). Medisinsk behandling er førstevalget ved Crohns sykdom, men et flertall av pasientene med ileitt og ileocøkalaffeksjon vil før eller senere blir operert. De fleste av disse får residiv og 30 % er reoperert ti år senere. En metaanalyse viste 10 – 13 % redusert sannsynlighet for operasjonstrengende residiv ved behandling med 5-aminosalisylsyre (Pentasa 4 g daglig) kun hos pasienter med tynntarmssykdom. Dette tilsvarer NNT 10 – 12 for å hindre et tilbakefall (18 , 19 ). Nytten av residivprofylakse med 5-aminosalisylsyre ved Crohns sykdom er derfor kontroversiell (20 , 21 ). Den enkelte kliniker må sammen med pasienten avgjøre om den beskjedne effekten rettferdiggjør en høydosert behandling og inntak av relativt mange tabletter daglig.
Sikkerhet og bivirkninger ved 5-aminosalisylater
Utvikling av sulfafrie 5-aminosalisylater har medført at man kan øke doseringen av virksomt stoff til det betente sted i tarmen uten tilsvarende økning av bivirkninger. Mens sulfasalazin gir bivirkninger som medfører seponering hos 15 – 20 %, så er 5-aminosalisylsyrepreparatene trygge å bruke og tolereres av de fleste pasientene (6 ). I en metaanalyse var birkningene ved behandling av ulcerøs colitt med 5-aminosalisylsyre 37 %, mot 34 % ved placebo. 7 % av pasientene i behandlingsgruppen og 5 % i placebogruppen måtte seponere. En sammenlikning av 5-aminosalisylsyre og sulfasalazin viste bivirkninger hos 12 % og 28 % (p = 0,0017) mens henholdsvis 4 % og 12 % måtte seponere pga. bivirkninger (22 ). 5-aminosalisylsyre gir, i motsettning til sulfasalazin, svært sjelden allergiske reaksjoner, og ingen fertilitetsproblemer hos menn (6 ). Olsalazin kan gi en doseavhengig sekretorisk diaré som i noen grad kan bedres ved å ta medisinene til måltider. Klyster og stikkpiller gir vanligvis ingen bivirkninger utover det ubekvemme ved å skulle ta medikamentene. Enkeltstående tilfeller av pankreatitt, patologiske leverprøver, diaré, nefritt og hjertesykdom har vært rapportert, men forekomsten er lav og i størrelsesorden 6 – 9 per million dager med behandling (6 ). Gravide og ammende kvinner kan trygt bruke 5-aminosalisylsyre. Det anbefales å monitorere serum-kreatinin og antall hvite blodceller og trombocytter samt å kontrollere leverprøver under opptrapping av behandlingen. Ved redusert nyrefunksjon skal dosen reduseres og ved leversykdom bør seponering overveies selv om den tilgrunnliggende sykdom i seg selv kan være årsak til forhøyde leverenzymverdier.
Kreftforebyggende effekt av 5-aminosalisylsyre ved ulcerøs kolitt
Bruk av 5-aminosalisylsyre er vist å redusere forekomsten av kolorektal cancer ved ulcerøs kolitt (23 ). Virkningsmekanismen er en antatt påvirkning av den programmerte celledød (økt apoptose) og redusert celleproliferasjon. Man forebygger dermed tumorutvikling og kan redusere eller forhindre tumorvekst (24 ). Det ser ut til at farmakologisk behandling kan redusere risikoen for kolorektal cancer med opptil 80 % (25 , 26 ).
Konklusjon
Lett til moderat sykdomsaktivitet ved ulcerøs kolitt behandles medikamentelt, primært med 5-aminosalisylsyre systemisk eller lokalt. Den dokumenterte effekten av 5-aminosalisylsyre er på linje med glukokortikoider ved ulcerøs kolitt, mens vedlikeholdsbehandling kan halvere tilbakefallsfrekvensen. Effekten ved behandling av mild til moderat Crohns sykdom er svært beskjeden og krever i beste fall høyere dosering enn hva som tidligere har vært anbefalt, mens 5-aminosalisylsyre ikke har vist effekt ved alvorligere Crohns sykdom. Nytten av residivforebyggende behandling ved Crohns sykdom er usikker. Langtidsbehandling med 5-aminosalisylsyre kan forebygge kolorektal cancer ved ulcerøs kolitt.
Fakta
Lett til moderat aktiv ulcerøs kolitt behandles med 5-aminosalisylsyre, og vedlikeholdsbehandling kan halvere tilbakefallsfrekvensen
Nytten av 5-aminosalisylsyre ved aktiv Crohns sykdom og som residivforebyggende behandling er tvilsom
Forekomsten av bivirkninger ved 5-aminosalisylsyre er ubetydelig
Langtidsbehandling med 5-aminosalisylsyre kan forebygge kolorektal cancer ved ulcerøs kolitt
