Arvelige nevropatier utgjør en relativt stor andel av perifere nevropatier. I en pasientserie ved Mayo Clinic hadde 42 % av de udiagnostiserte nevropatier arvelig etiologi (1 ). Charcot-Marie-Tooths sykdom (CMT) er den vanligste, med en estimert prevalens på 40 per 100 000 (2 ). Sykdommen er imidlertid en heterogen gruppe av hereditær motorisk og sensorisk nevropati (HMSN). De fleste arvelige nevropatier skyldes duplikasjon, mutasjon eller delesjon i genene for forskjellige myelinkomponenter: perifert myelinprotein 22 (PMP 22), myelinprotein null (P0) og kanalproteinet connexin 32 (Cx32).
Vi gir i denne artikkelen en kortfattet oversikt over kliniske og andre karakteristika ved de viktigste arvelige perifere nevropatier. For en mer detaljert beskrivelse av gendefekter og molekylærgenetisk diagnostikk vedCharcot-Marie-Tooths sykdom og hereditær nevropati med trykkpareser henvises det også til en tidligere artikkel i Tidsskriftet (3 ).
Hereditær motorisk og sensorisk nevropati
Charcot-Marie-Tooths sykdom er altså den tallmessig dominerende blant de arvelige nevropatiene. Det finnes to hovedtyper – type 1 (CMT1) og type 2 (CMT2). Begge har oftest dominant arvegang.
CMT1(50 % av pasientene)inndeles igjen i bl.a. type 1A og 1B. Ved type 1A (ca. 80 % av tilfellene med CMT1) (4 ) foreligger det en molekylær duplikasjon på 1,5 megabaser (Mb) (1,5 millioner basepar) på kromosom 17 i området p11.2-12 i genet for PMP22 (5 – 9 ). Enkelte CMT1-pasienter med dominant arvelig CMT1A uten duplikasjon kan ha mutasjoner i PMP22-genet, og sporadiske tilfeller som har vært antatt å være autosomalt recessive, har de novo-duplikasjon (10 ). CMT1B (5 – 10 % av dem med CMT1) har en mutasjon i P0-genet som er lokalisert til 1q21-23. P0 er hovedstrukturproteinet i myelinet i perifere nerver.
Ved type 1 begynner symptomene hos de fleste før 20 års alder. Distale pareser og atrofi i underekstremitetene er det dominerende trekk, med spesiell affeksjon av tibialis anterior og peroneusmusklene. Det typiske kliniske bilde preges av «storkelegger», med den uttalte distale atrofien. Lette sensoriske utfall forekommer også hos de fleste. Sykdommen sprer seg langsomt, slik at den også kan affisere overekstremitetene med distal atrofi og svakhet og gi «klohender».
Gangvansker blir etter hvert dominerende, og skyldes en kombinasjon av pareser og sensorisk ataksi. Droppfot og instabilitet i anklene er også typisk. Et annet svært vanlig trekk er hulfotdanning (pes cavus) og hammertær (fig 1). Belastningssmerter kan hos noen være utpreget, men spontane smerter av typen nevropatiske smerter forekommer sjelden.
Figur 1 Hulfot og hammertær, typisk for Charcot-Marie-Tooths sykdom
Sykdommen kjennetegnes patologisk-anatomisk av uttalt dysmyelinisering og hypertrofi av nervene, som av og til lar seg påvise klinisk (ved palpasjon av fortykkede perifere nerver). Mikroskopisk ses segmental demyelinisering med såkalte løkformasjoner (onion bulb formations), som skyldes gjentatt demyelinisering og remyelinisering med deling av schwannske celler. Nerveledningshastigheten er sterkt redusert, med verdier som i overekstremitetene minst representerer 25 % reduksjon av nedre normale grenseverdi og i underekstremitetene enda mer. Det er typisk at ledningshastigheten er redusert langs hele nervenes forløp, uten fokale ledningsblokk.
CMT2er den aksonale varianten, og rammer 20 – 40 % av pasientene med Charcot-Marie-Tooths sykdom. Som regel er det autosomalt dominant arvegang. Sykdommen preges først og fremst av aksonal degenerasjon og lite demyelinisering, med bare lett reduserte eller normale ledningshastigheter i de perifere nervene. CMT2A har locus i 1p35-36 (11 ), med mutasjon i genet for kinesinfamilie KIF1B-beta, hvor genproduktet er et transportprotein. CMT2B (3q13-22) kjennetegnes av uttalt tendens til fotsår med dårlig tilheling. CMT2C er fenotypisk spesiell, med symptomstart i barnealder. Det er denervasjon av diafragma og interkostalmuskler, noe som fører til dyspné og stridor (12 ). Charcot-Marie-Tooths sykdom med mutasjon i nevrofilament lettkjede-gen (NF-L) på 8p21 har fått betegnelsen CMT2E (3 ).
For CMT1 og CMT2 finnes det ingen kausal behandling. Det kan imidlertid være aktuelt å stabilisere ankelledd, i enkelte tilfeller operativt, i andre tilfeller med ortopediske hjelpemidler for spesielt å kompensere for droppfot. De færreste får behov for rullestol. Disse to variantene er altså sykdommer som man «dør med og ikke av».
Dejerine-Sottas sykdom (DSS), som tidligere ble betegnet som CMT3, er en alvorlig form av hereditær motorisk sensorisk nevropati. Den viser seg i barnealder og fører til stor funksjonssvikt. Hos de fleste dreier det seg om svært uttalt myelinopati, med sterkt reduserte ledningshastigheter. Sykdommen betraktes nå som en alvorlig variant av CMT1, med affeksjon av PMP22, P0 eller ERG2 (tidlig vekstrespons-gen) (3 ). CMT3 erforeslått som betegnelse for autosomalt recessive aksonale nevropatier (7 ).
X-bundet sykdom (CMTX) (10 – 20 % av tilfellene) skyldes mutasjoner i connexin 32-genet på Xq12-13 (4 , 13 ) og kjennetegnes av en defekt i kanalproteinet connexin 32. Connexiner finnes i bl.a. i ranvierske innsnøringer og i Schmidt-Lantermans incisurer og er nødvendige for normal transport av ioner og små molekyler mellom celler. Connexin finnes også i sentralnervesystemet, og ved CTMX kan det være forlenget ledningshastighet ved auditivt fremkalt hjernestammerespons (14 ). Sykdommen likner klinisk på CMT1, og det er ingen fenotypiske trekk som skiller CMT1 og CMTX. Palperbare fortykkede nerver finnes imidlertid ikke ved CTMX, og ledningshastighetene er mindre nedsatt. CMTX opptrer med kliniske manifestasjoner praktisk talt bare hos menn og med debut i tidlig barndom, mens kvinnelige bærere av mutasjonen vanligvis bare er subklinisk affisert.
Hereditær nevropati med trykkpareserkjennetegnes av abnorm følsomhet for trykk mot perifere nerver. Sykdommen er autosomalt dominant arvelig (delesjon eller punktmutasjon i kromosom 17p11.2-12), med bare én kopi av genet for PMP22, og viser seg vanligvis i 20- og 30-årene. Pasientene har bl.a. smertefrie, forbigående pareser, og ved elektrofysiologisk undersøkelse finnes ofte generalisert (subklinisk) nevropati med ledningsblokk. Patologisk-anatomisk er det karakteristisk med fokale pølseliknende fortykkelser av myelin (såkalte tomaculi). Hereditær nevropati med trykkpareser er tidligere omtalt mer detaljert i Tidsskriftet (15 ).
Genetisk testing kan per i dag utføres for CMT1A, CMT1B, CMTX og hereditær nevropati med trykkpareser i Norge. Dette er til dels ressurskrevende arbeid. Figur 2 (16 ) illustrerer genetisk utredning av Charcot-Marie-Tooths sykdom.
Genetisk utredning av Charcot-Marie-Tooths sykdom. Modifisert etter en skisse av og med tillatelse fra forfatteren (16 ). Forkortelser: AR = autosomalt recessiv; CMT = Charcot-Marie-Tooth; ERG2 = tidlig vekstrespons-gen; M = mann; NF - L = nevrofilament lettkjede-gen; PMP = perifert myelinprotein-gen; P0 = myelinprotein 0-gen
Kjempeaksonnevropatier en sjelden autosomalt recessiv sykdom med start i de første barneår og med relativt hurtig progrediering mot rullestol og død i 30-årene. Det er karakteristisk med svært oppsvulmede aksoner (17 ). Dette er en av de få arvelige nevropatier hvor nervebiopsi viser spesifikke forandringer.
Hereditær sensorisk og hereditær autonom nevropati
Sykdomsformene hereditær sensorisk og hereditær autonom nevropati er sjeldne. Det er holdepunkter for at den molekylære basis for disse tilstandene er knyttet til familien av nervevekstfaktorer (nevrotrofiner). Nevrotrofinenes funksjon formidles via tyrosinkinasereseptorer (TRK) (18 ). Genet for en av disse, TRKA, som er reseptor for nervevekstfaktoren NGF, er vist å ha en mutasjon ved HSAN V (19 ) nevnt nedenfor.
Type I (Denny-Browns type), som er den hyppigste formen, arves autosomalt dominant, har locus på kromosom 9 (q22.1-q22.3) og manifesterer seg ofte i alderen 20 – 40 år. Pasienten er preget av sensorisk svikt, spesielt av smerte- og temperatursans, hulfot og ulcerasjoner i føttene, samt redusert eller opphevet svettefunksjon i samme område som sensorisk tap forekommer. Sensoriske aksjonspotensialer mangler, og det er markert reduksjon av tynne, umyeliniserte fibrer og relativ preservasjon av tykke, myeliniserte fibrer. Patologisk-anatomisk kan det ses sekundær degenerasjon av bakstrengene.
Type II arves autosomalt recessivt. Den likner type I, men symptomstart er i barneårene og alle sansekvaliteter er nokså likt affisert. Smertefrie ulcerasjoner og frakturer er relativt vanlig.
Type III, eller familiær dysautonomi (Riley-Days sykdom), arves autosomalt recessivt, og affiserer først og fremst jødiske barn, med symptomstart kort tid etter fødselen. Den kjennetegnes av hyporefleksi, bortfall av eller redusert smerte- og temperatursans og tegn på autonom svikt.
Kongenital sensorisk nevropati (HSN IV) arves autosomalt recessivt. Sykdommen kjennetegnes av medfødt anhidrose, utfall i smerte- og temperatursans, mental retardasjon og episodisk pyreksi.
HSN V forekommer svært sjelden. Karakteristisk er ufølsomhet for smerte og temperatur, mens det er intakte senereflekser, muskelkraft og proprioseptiv sans.
Arvelige nevropatier forekommer også sammen med Friedreichs ataksi og andre heredoataksier, og det kan være en glidende fenotypisk overgang mellom disse tilstandene.
Ved utredning av disse pasientene inngår, i tillegg til EMG og nevrografi (som kan være normale), autonome funksjonsundersøkelser, bl.a. undersøkelse av kardiovaskulære reflekser, kvantitativ sensorisk testing (20 ) og hudbiopsi for kvantifisering av epidermale nervefibrer (21 ), eventuelt suralisbiopsi (22 ).
Andre arvelige nevropatier
Tilstandene nevnt nedenfor er mer bredt omtalt av bl.a. Houlden og medarbeidere (19 ), men det gis her en summarisk beskrivelse.
Arvelig plexus brachialis-nevropati (hereditær nevralgisk amyotrofi) begynner vanligvis i alderen 10 – 30 år. Den antas å arves autosomalt dominant. Det opptrer eventuelt gjentatte episoder med smerter i skulder og arm, etterfulgt av svakhet, men med bedring mellom anfallene. Muskelsvakhet dominerer over sensoriske symptomer.
Refsums sykdomarves autosomalt recessivt. Dette er en av de arvelige sykdommene med erkjent metabolsk forstyrrelse (peroksisomal sykdom), og den ytrer seg som svikt i fytansyremetabolismen. Symptomene starter i løpet av de første 20 leveår. Sykdommen kjennetegnes av pigmental netthinnedegenerasjon, progredierende sensorimotorisk perifer nevropati og døvhet. I tillegg ses kardiomyopati, hudforandringer, med tørre, skjellende flekker, og skjelettabnormiteter, særlig forkortede metatarsalbein. Retinadegenerasjonen fører til nattblindhet, og det er typisk med en perifer konstriksjon av synsfeltet (kikkertsyn). Histologisk ses redusert antall myeliniserte nervefibrer, med proliferasjon av schwannske celler. Diagnosen verifiseres ved å måle fytansyrenivået i serum og i urin. En diett med lavt fytolinnhold kan være gunstig, men etter et akutt anfall kan det også ses en naturlig remisjon av sykdommen. Hos noen pasienter er det en langsom og gradvis progrediering, mens det hos andre er en raskere utvikling, eventuelt med dødelig utgang på grunn av f.eks. hjertekomplikasjoner.
Nevropati ved porfyri forekommer spesielt i forbindelse med akutt intermitterende porfyri med abdominalsmerteanfall og psykiske forstyrrelser. De aktuelle porfyriformene er dominant arvelige og kjennetegnes av forstyrrelser i hemsyntesen, med overproduksjon av porfyriner. Akutt intermitterende porfyri er vanligst. Det skyldes en defekt i enzymet porfobilinogendeaminase, og spesielt ved anfall er det høye nivåer av porfobilinogen og deltaaminolevulinsyre i urinen (23 ). Tegn på motorisk nevropati dominerer (akutt eller subakutt proksimal motorisk nevropati).
Metakromatisk leukodystrofi skyldes mangel på arylsulfatase A, med det resultat at myelin degenererer både i det perifere og det sentrale nervesystem. Sen infantil form med debut av gangvansker ved 12 – 30 måneders alder er vanligst. En adult form kan ha perifer nevropati som initialt dominerende trekk. Klinisk undersøkelse avdekker tegn på både perifer og sentralnervøs skade. Det ses metakromatiske korn i de schwannske cellene og i makrofagene i de perifere nerver, samt forskjellige andre inklusjonslegemer.
Amyloid nevropati kan ha autosomalt dominant arvegang. Familiær amyloid nevropati er lokalisert til kromosom 18 (transtyretin), 11 (apolipoprotein A-I) og 9 (gelsolin). Sykdommen kan begynne tidlig i livet, med affeksjon av spesielt smerte- og temperatursans. Etter hvert involveres også andre sensoriske funksjoner, og det kan opptre distal svakhet og atrofi. Autonom affeksjon er også dominerende, med impotens, obstipasjon, inkontinens og tap av svettefunksjon. Likeledes ses postural hypotensjon og svikt i hjertets ledningssystem samt pupillabnormiteter. Nevropatologisk er det først og fremst tap av umyeliniserte fibrer og fokale nedslag av amyloid, noe som også kan føre til f.eks. canalis carpi-syndromet.
Muligheten for amyloid polynevropati skal spesielt vurderes ved sensorimotorisk polynevropati med autonom svikt hvor ikke diabetes mellitus er en mer sannsynlig årsak. Amyloid kan eventuelt påvises i rectumbiopsi.
Tangiers sykdom er en meget sjelden tilstand, med autosomalt recessiv arvegang. Her finnes HDL-mangel, lavt kolesterolnivå, reduserte mengde fosfolipider og eventuelt høye triglyseridverdier i serum. Omtrent halvparten av pasientene har nevropatiske symptomer, som regel i form av asymmetrisk sensorimotorisk nevropati, som kan fluktuere.
Fabrys sykdomarves X-bundet recessivt og skyldes svikt i enzymet alfagalactosidase A, med opphopning av ceramidtriheksosid i vev, inklusive de dorsale sensoriske ganglier. Nevropatien hos disse pasientene er preget av brennende smerter.
Sammenfatning og konklusjon
Arvelig nevropati er en svært heterogen gruppe av sykdommer, men utgjør samlet en betydelig andel hos pasientene med polynevropati. Charcot-Marie-Tooths sykdom er den vanligste form for arvelig nevropati. Grundig anamnese angående nevropatiske fenomener hos familiemedlemmer og ev. undersøkelse av disse er fortsatt viktig for å øke sannsynligheten for å kunne stille diagnosen arvelig nevropati, i tillegg til de muligheter molekylærgenetisk diagnostikk gir. De sensoriske og autonome nevropatier som er beskrevet ovenfor, er for en stor del alvorlige former med uttalt funksjonssvikt, men det finnes også pasienter med lettere symptomer og funn, f.eks. brennende fornemmelse i føttene, med autosomalt dominant arv (24 ). Når ikke grundig utredning har avdekket noen åpenbar årsak til pasientens plager (f.eks. diabetes mellitus), bør spesielt fravær av positive sensoriske symptomer i form av parestesier føre til en grundig evaluering av andre familiemedlemmer med tanke på å avdekke arvelig nevropati (25 ).
