Porfyrier er en fellesbetegnelse for sykdommer som skyldes forstyrrelser i danningen av hem. Disse relativt sjeldne sykdommene er vanligvis arvelige. I Norge regner vi med at bortimot 1 000 personer har en form for porfyrisykdom. Årsaken er nedsatt aktivitet i ett av enzymene i hemsyntesen. Dette skyldes vanligvis en mutasjon i genet for det aktuelle enzymet. Det finnes ulike typer porfyrisykdommer, og symptomatologien er høyst varierende (1 – 3).
Når det gjelder bruk av medikamenter, er det de akutte porfyriene som er problematiske, mens de andre porfyritypene stort sett ikke er forbundet med restriksjoner. De akutte porfyriene utgjøres av: akutt intermitterende porfyri, porfyria variegata og hereditær koproporfyri. Akutt intermitterende porfyri er klart den hyppigste i Norge.
De akutte porfyriene kan gi anfall med akutte nevroviscerale symptomer: intense magesmerter, oppkast, takykardi, hypertensjon, rygg- og muskelsmerter, mentale forstyrrelser, pareser og i verste fall respirasjonsparalyse. Hos den enkelte pasient kan ett eller flere av disse symptomene opptre under anfall som til forveksling kan likne andre sykdommer. Siden porfyri er en sjelden sykdom med til dels uspesifikk symptomatologi, vil risikoen for feilbedømming være stor. Ved de fleste fatale tilfellene av akutte porfyrianfall har diagnosen ikke vært erkjent. Pasienter er opp gjennom tidene blitt behandlet med medikamenter eller anestesimidler som helt klart har forverret deres tilstand dramatisk.
Hvorfor kan legemidler utløse anfall?
Ved akutt porfyri vil både arv og ytre faktorer ha betydning for utvikling av manifest sykdom. Arvegangen er autosomalt dominant, men den kliniske penetransen er ca. 10 – 40 %. Anfall med akutte symptomer kan utløses av en rekke faktorer, slik som infeksjoner, stress, faste, alkohol, hormonelle forhold og medikamenter. Ofte er det kombinasjonen av to eller flere faktorer som til sammen virker utløsende.
Det biokjemiske nøkkelfunnet ved akutte porfyrianfall er økt konsentrasjon i urinen av metabolittene delta-aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG), og symptomene ved anfallet oppstår mest sannsynlig på grunn av at noen av disse porfyrinmetabolittene er nevrotoksiske (4).
Ved akutt intermitterende porfyri skjer overproduksjonen av metabolittene i leveren på grunn av nedsatt aktivitet i enzym nummer 3 i hemsyntesen (fig 1). En betydelig andel av det hem som produseres i leveren, går til cytokrom P-450-systemet, som står sentralt i metabolismen av en lang rekke legemidler. Inntak av visse medikamenter vil, blant annet ved induksjon av cytokrom P-450-enzymer eller irreversibel hemning, føre til økt forbruk av hem og behov for økt hemproduksjon i leveren (5, 6). Hemproduksjonen er normalt regulert ved at den frie hempool i cellene har en negativ feedback på det første og hastighetsbegrensende enzymet i syntesen (3). På denne måten kan inntak av visse legemidler føre til økt mengde og aktivitet av dette enzymet (fig 1). I tillegg kan enkelte legemidler indusere økt produksjon av dette første enzymet via hittil udefinerte mekanismer som er uavhengig av hemforbruket til cytokrom P-450-systemet (5, 6).
Sammenhengen mellom legemiddelbruk, cytokrom P-450 og unormalt økt konsentrasjon av metabolitter i hemsyntesen ved akutt intermitterende porfyri
Fellestrekket for alle legemidler som kan utløse et anfall, uavhengig av mekanismer, er at de resulterer i økt aktivitet av det første og hastighetsbestemmende enzymet i hemsyntesen. Ettersom personer med akutt intermitterende porfyri har 50 % nedsatt aktivitet i enzym nummer 3 (porfobilinogen deaminase), vil dette representere en flaskehals i hemsyntesen og føre til at de nevrotoksiske metabolittene delta-aminolevulinsyre (ALA) og porfobilinogen (PBG) øker så mye i konsentrasjon at et anfall kan utløses (fig 1).
Det er viktig å være klar over at de legemidlene som innebærer en høy risiko for porfyrianfall, i stor grad er vanlige midler som til daglig utskrives i allmennpraksis. Eksempler på slike er: erytromycin, pivmecillinam og sulfametoksazol blant de antibakterielle midlene, hydroklortiazid, nefedipin, verapamil, enalapril og simvastatin blant hjerte- og kretsløpsmidlene, piroksikam og diklofenak blant de antiinflammatoriske midlene, samt alle antikonsepsjonsmidler som bygger på tilførsel av kvinnelige kjønnshormoner.
Felleskatalogen gir som regel ingen opplysninger om at slike legemidler er kontraindisert hos personer med disposisjon for akutt porfyrisykdom, og uten tilgang på slik informasjon står legen i fare for å starte behandling med et middel som kan utløse et alvorlig porfyrianfall. Pasienter som kommer fra familier med flere tilfeller av akutt porfyrisykdom, vil som regel selv ha kunnskap om at spesielle hensyn bør tas når det gjelder medikamenter og formidle dette i sin kontakt med helsevesenet.
Forebygging av anfall
Forebyggende tiltak er den viktigste behandlingsstrategien. Ved tilstrekkelig gode kunnskaper både hos helsepersonell, pasienter og familie om hvilke faktorer (medikamenter, infeksjoner, stress osv.) som kan utløse anfall, har det vist seg at både anfallshyppighet og alvorlighetsgraden av anfall er blitt betydelig redusert. For å imøtekomme kunnskaps- og informasjonsbehovet har Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer (NAPOS) nylig utarbeidet en informasjonsbrosjyre som nå distribueres til alle med akutt porfyrisykdom. Et porfyri-identitetskort utstedes også av NAPOS (fig 2). På dette kortet opplyses det at svært mange vanlige medikamenter og anestesimidler kan utløse et akutt anfall. Kortet har også en engelsk tekst med henblikk på reiser til utlandet. På ID-kortet er nettadressen til kompetansesenteret (www.napos.no) oppgitt, og denne nettressursen inneholder, i tillegg til generell informasjon om porfyrisykdommer, en link til en egen database for valg av legemidler (7).
Figur 2 Identitetskortet for sykdommen akutt intermitterende porfyri opplyser om intoleranse overfor mange vanlige legemidler og angir informasjonsressurs på Internett
Hvordan velge trygge medikamenter?
Dersom det er et klart behov for å bruke et legemiddel hos en person som er disponert for akutt porfyri, må man alltid først avklare om midlet er trygt å bruke eller kan utløse et anfall. Slik informasjon finnes i spesielle legemiddellister (8). For å øke tilgjengeligheten av denne spesielle legemiddelinformasjonen har NAPOS, gjennom et nordisk samarbeid, etablert en legemiddeldatabase for akutt porfyri på Internett (www.drugs-porphyria.org). Databasen har et brukervennlig grensesnitt der søk kan gjøres både på handelsnavn og generisk navn. I motsetning til andre legemiddellister for porfyri på Internett (9, 10) fungerer databasen som en søkemotor. Dette gir den fordelen at dersom det legemidlet som man i utgangspunktet hadde tenkt å bruke, viser seg å være klassifisert som kontraindisert eller utrygt, kan søkemotoren enkelt vise de mest nærliggende behandlingsalternativer.
I visse situasjoner kan man bli tvunget til å bruke legemidler som er klassifisert som utrygge eller kontraindiserte. Dette kan skje hvis pasienter med disposisjon for akutt porfyri får andre sykdommer av alvorlig karakter som krever medikamentell behandling med et legemiddel som er klassifisert som utrygt eller kontraindisert mht. anfall, samtidig som alternative midler ikke finnes. Det har vist seg å være store interindividuelle forskjeller hos personer med akutt porfyri når det gjelder toleransen for ett og samme legemiddel. Mange pasienter har vært behandlet med potensielle anfallsutløsere uten å ha fått anfall (5, 6, 11). Det anbefales derfor at risikoen knyttet til medikamentbruk i hvert enkelt tilfelle må veies opp mot nytteverdien. I vanskelige tilfeller bør denne vurderingen skje i samråd med lege med spesialkompetanse om porfyri, for eksempel ved kontakt med NAPOS. Hvis et usikkert medikament må brukes, anbefales det å monitorere utskillingen av delta-aminolevulinsyre og porfobilinogen i urinen.
