Kliniske randomiserte undersøkelser av intervensjoner som kan påvirke risikoen for sykdommer som brystkreft er svært kostbare. Women’s Health Initiative (WHI)-studien (1 ), som ble publisert i 2002, er et godt eksempel. I denne undersøkelsen ble ca. 16 000 kvinner randomisert til å få østrogen og progestogen eller placebo. De ble fulgt i gjennomsnittlig 5,2 år før undersøkelsen ble stoppet og man konkluderte med at risikoen for brystkreft økte med ca. 5 % per år hormonene var brukt. Det diskuteres nå i fagkretser om andre østrogener og progestogener, forskjellige administreringsformer og lavere doser ville ha gitt andre resultater. Betyr dette at vi må bruke flere hundre millioner kroner til på en ny femårig klinisk undersøkelse for å se om et annet medikament vil ha mindre effekt på forekomsten av brystkreft? For oss i Skandinavia, som forskriver andre hormoner enn de som blir brukt i USA, er det lite sannsynlig at vi ville kunne skaffe økonomiske midler til en slik dyr undersøkelse. Vi trenger derfor en brukbar biomarkør som kan brukes som surrogat for brystkreft, slik at vi i stedet for å følge titusener av kvinner over flere år, kunne undersøke noen få hundre kvinner over en mye kortere periode, kanskje ett år.
Krav til en biomarkør (biologisk markør)
Kanadiske forskere (2 ) har tidligere satt opp en del krav som må tilfredsstilles dersom mammografisk tetthet skal kunne brukes som surrogat for brystkreft i intervensjonsstudier. Mammografisk tetthet bør være:
En sterk risikofaktor for brystkreft
Vanlig hos dem som utvikler brystkreft
Modifiserbar
Ikke-invasiv og lett tilgjengelig
Ha en biologisk betydning
I det følgende diskuteres hvorvidt mammografisk tetthet tilfredsstiller disse kravene.
Definisjon av mammografisk tetthet og målemetoder
Hvordan mammogrammet ser ut, avhenger av mengden radiotett vev (epitelvev, bindevev) og fettvev i brystet. Mammografisk tetthet ble opprinnelig ofte klassifisert i parenkymmønstre. Flere slike er beskrevet (3 , 4 ). Den mest kjente klassifikasjonen ble utviklet av radiologen John Wolfe (3 ). Ifølge dette systemet representerer N1-mønsteret et mammogram med nesten bare fettvev, mens P1- og P2-mønstrene inneholder økende duktal prominens, og DY-mønsteret diffuse og uttalte nodulære tettheter. Mønstrene P2 og DY har vist seg å være forbundet med risiko for brystkreft (5 ). Men klassifisering var vanskelig og metoden forbundet med stor interobservatørvariasjon.
De fleste forskere har etter hvert gått over til prosent mammografisk tetthet (5 ). Noen har brukt en grov subjektiv klassifiseringsmetode, hvor en radiolog klassifiserer hvert mammogram etter én av fire predefinerte kategorier av prosent mammografisk tetthet. Metoder som gir et kontinuerlig mål på tetthet brukes imidlertid mer. Wolfe og medarbeidere beskrev en enkel metode (6 ), som senere er blitt avløst av dataassisterte målinger. Disse metodene er ikke automatiske, men dataassisterte, og krever en øvet avleser som er grundig testet. En vanlig brukt metode ble utviklet i Canada (7 ). Vi har ved University of Southern California utviklet en liknende metode (Madena) (8 ) (fig 1).
Figur 1a Måling av mammografisk tetthet med dataprogrammet Madena. Operatøren tegner omrisset rundt brystet. Programmet regner ut arealet
Figur 1b Operatøren tegner et rødt omriss som inneholder lyse områder med mammografisk tetthet. Dette omrisset inneholder minst mulig andre lyse artefakter
Figur 1c Operatøren fargelegger gult de lyse områdene som representerer mammografisk tetthet. Programmet regner ut størrelsen på det gule arealet innenfor det røde omrisset. Dette representerer arealet med mammografisk tetthet. Prosent tetthet er dette arealet delt på brystarealet
Kraniokaudale mammogrammer skannes på en minimum 8-bit (256 gråtoner) skanner. Bildet importeres til dataprogrammet Madena. Operatøren tegner omrisset rundt brystet på skjermen og programmet måler arealet (fig 1a). Tettheten måles ved at operatøren først tegner et omriss rundt områdene med tett mammavev (fig 1b), man ekskluderer på denne måten lyse artefakter som vener, ligamenter og eventuelt m. pectoralis. Deretter fargelegger operatøren lyse områder innenfor omrisset som hun/han mener representerer mammografisk tetthet (fig 1c). Programmet beregner størrelsen på det fargelagte arealet, og man kan regne ut prosent tetthet ved å dele dette arealet med brystarealet.
Mammografisk tetthet og brystkreftrisiko
En rekke undersøkelser har vist at høy mammografisk tetthet er en sterk uavhengig risikofaktor for brystkreft (2 , 5 , 7 , 9 , 10 ). Sammenliknet med kvinner som har svært lav eller ingen mammografisk tetthet, har kvinner med høy tetthet 4 – 6 ganger så høy risiko for å utvikle brystkreft (tab 1). Prosent mammografisk tetthet gir sterkere risikoestimater for brystkreft enn Wolfes parenkymmønstre (9 ). Bortsett fra alder og visse genetiske mutasjoner er mammografisk tetthet den sterkeste kjente risikofaktoren for brystkreft.
Tabell 1 Prosentandel av krefttilfeller med høy mammografisk tetthet og relativ risiko (95 % konfidensintervall) for brystkreft hos kvinner med høy tetthet sammenliknet med 0 % mammografisk tetthet i tre store undersøkelser
Prosentandel av krefttilfellene som oppstod i bryst med høy mammografisk tetthet
Relativ risiko (95 % konfidensintervall) forbundet med tetthet på
Forfatter
Alder (år)
Brystkrefttilfeller/kontrollpersoner
>= 50 % mammografisk tetthet
>= 75 % mammografisk tetthet
50 – 74 %
75 % og høyere
Byrne (9)
Ca. 40 – over 60
1 880/2 152
53 %
10 %
2,8 (2,1 – 3,6)
4,4 (3,1 – 6,1)
Boyd (7)
40 – 59
354/354
44 %
19 %
3,4
4,0 – 6,1¹
Ursin (10)
35 – 64
622/443
31 %²
3 %
3,2 (1,7 – 6,3)
5,2 (1,7 – 16,1)
[i]
10 – 30 % av brystkrefttilfellene oppstår hos kvinner med høy mammografisk tetthet. Det er et kontinuerlig dose-respons-forhold mellom tetthet og brystkreftrisiko. For hver 10 % økning i tetthet øker risikoen for brystkreft med 15 – 20 % (7 , 10 ).
Mammografisk tetthet kan modifiseres
Tettheten er til en viss grad arvelig (11 ), men kan også modifiseres (tab 2) (8 , 12 – 15 ). Den forandrer seg med alderen, og reduseres med ca. 5 % etter menopause (12 ). En reduksjon i det endogene hormonnivået reduserer mammografisk tetthet. I en randomisert placebokontrollert undersøkelse viste vi at et hormonelt regime som reduserer østrogen-, progesteron- og testosteronnivået gir en betydelig reduksjon (6 %) i mammografisk tetthet etter ett år (8 , 13 , 16 ).
Tabell 2 Endringer i mammografisk tetthet i ulike situasjoner
Situasjon eller intervensjon
Menopausalgruppe
Absolutt endring i prosent mammografisk tetthet
Menopause (12)
Pre- og postmenopausale¹
–3
Gonadotropinfrigjørende hormonagonist (8, 13, 14)
Premenopausale
–6,5
Tamoksifen (15)
Pre- og postmenopausale
–5,8
Premenopausale
–8,5
Postmenopausale
–2,2
Kombinert østrogen og progestin (18)
Postmenopausale
+4 – 5²
[i]
Hos noen kvinner ses små forandringer i tettheten i løpet av en menstruasjonssyklus (17 ). Kliniske undersøkelser av mammografitetthet hos premenopausale kvinner må derfor standardiseres i forhold til menstruasjonssyklusen.
I en pilotundersøkelse fant vi at tamoksifen reduserer mammografisk tetthet (18 ), og dette er senere bekreftet av Brisson og medarbeidere (15 ), som fant at tettheten var 6 % lavere hos kvinner som var randomisert til 20 mg tamoksifen daglig i ett år sammenliknet med dem som fikk placebo.
Mammografisk tetthet øker hos mange postmenopausale kvinner som begynner med østrogen og progestogen. Økningen finner sted i løpet av ett år. I Postmenopausal Estrogen and Progestin Intervention (PEPI)-undersøkelsen fant vi at tettheten økte med gjennomsnittlig 5 % i gruppen randomisert til det vanligste amerikanske østrogenet (ekvint østrogen) kombinert med enten medroksyprogesteronacetat eller mikronisert progestogen, mens det var en ikke-signifikant økning på kun 1 % hos kvinner som fikk østrogen alene (19 ). Økningen i mammografisk tetthet ved kombinert bruk av østrogen og progestogen er altså i størrelsesorden med reduksjonen i tetthet observert for tamoksifen.
Mammografisk tetthet – biologisk forklaring
Histopatologiske undersøkelser indikerer at høy tetthet først og fremst er forbundet med fibrose (2 ). Vekstfaktorer i stroma har betydning for celledelingen i brystepitelet. Kvinner med høy tetthet har høyere nivå av vekstfaktorer i bryststromaet (20 ). Premenopausale kvinner med høy mammografisk tetthet har høyere nivå av insulinvekstfaktor (21 ). Tettheten kan også være et mål på økt celledeling i epitelvevet i brystet (13 ). Kvinner som har høy tetthet har mer celleatypi og høyere risiko for å utvikle atypisk hyperplasi eller carcinoma in situ enn kvinner med liten tetthet (22 ).
Vil forandringer i mammografisk tetthet medføre forandringer i risiko?
Dersom vi vil være sikre på at mammografisk tetthet er en solid biomarkør som kan brukes som surrogat for brystkreft, bør vi undersøke om kvinner som får en reduksjon i tetthet når de begynner med f.eks. tamoksifen, er beskyttet mot brystkreft, og om kvinner som får økt tetthet ved oppstart av hormonbehandling, er de som utvikler brystkreft. Spørsmålet ville enkelt kunne besvares dersom de nødvendige opplysningene ble samlet inn i det landsomfattende mammografiscreeningprosjektet i Norge. Hittil har deltakerne kun fått et enkelt spørreskjema første gang de kommer til screeningen. Der er de blant annet blitt spurt om de har brukt hormonpreparater. Dette er utilstrekkelig for å besvare disse spørsmålene. Det offentlige mammografiprogrammet med en sentral database gir en unik mulighet til å drive forskning omkring mammografisk tetthet. Men dette krever at kvinnene ved hver screening systematisk blir spurt om hva de bruker av hormoner, samt at noe tilleggsinformasjon samles inn, blant annet om hva de har brukt før. I tillegg må tettheten avleses.
Diskusjon
Mammografisk tetthet er en sterk, uavhengig risikofaktor for brystkreft, den er modifiserbar, og den er antakelig forbundet med celledeling i brystet. Fordi tettheten kan bestemmes ut fra et vanlig screeningmammogram, er den også relativt tilgjengelig. For radiologer er det sannsynligvis enklest å bestemme mammografisk tetthet ved å benytte en subjektiv kategorisering idet de leser mammogrammene. Dette er imidlertidig en insensitiv metode, som ikke vil fange opp små forandringer. En slik kategorisering vil heller ikke kunne sammenliknes med det vi vet om endringer som inntreffer ved behandling med tamoksifen, østrogen og progestogen, og ved menopause. For å finne mindre forandringer må mammogrammene skannes og tettheten avleses med en dataassistert metode av en erfaren avleser.
Mammografisk tetthet har allerede vært brukt som surrogat for brystkreft i undersøkelser av tamoksifen (15 ), raloksifen (14 ), tibolon (14 ) og aromatasehemmere (23 ). Med de forbehold som er diskutert, tyder resultatene på at dette er fornuftig. Mammografisk tetthet forandres raskt, og bruken av denne indikatoren bør utvides dersom vi vil ha raske svar på om nye behandlinger virker.
Det er imidlertid verdt å minne om at den «endelige» testen fremdeles gjenstår, nemlig om forandringer i tetthet medfører endret risiko. Det spørsmålet bør kunne besvares i Norge dersom de nødvendige data blir samlet inn som ledd i det nasjonale programmet for mammografiscreening.
