Glyserylnitrat (nitroglyserin), som ble oppfunnet av Alfred Nobel, har to meget forskjellige anvendelsesområder: et som et eksplosivt preparat (dynamitt) og et annet som legemiddel.
I Norge er det innen nitratgruppen registrert glyserylnitrat (som tabletter og plaster, i sprayform og til intravenøst bruk) og de langtidsvirkende preparatene isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat. Nitrater brukes i profylakse og behandling av angina pectoris, i behandlingen av ustabil angina pectoris samt ved og etter et akutt hjerteinfarkt med/uten hjertesvikt. Vi skal i denne artikkelen konsentrere oss om de medisinske aspekter vedrørende nitrater i behandlingen av pasienter ved og etter et akutt hjerteinfarkt.
Nitrater har vært en integrert del i behandlingen av iskemisk hjertesykdom i mer enn 130 år. Den første som beskrev den gunstige effekten av amylnitrat hos pasienter med angina pectoris, var Thomas Lauder Brunton i 1867 (1 ), og i 1879 ble glyserylnitrat tatt i bruk (2 ). Kunnskapen om nitrater har økt betydelig, særlig de siste 20 årene, og spesielt etter at man fant at nitrogenmonoksid (NO) er det aktive molekylet som forårsaker vasodilatasjon (3 – 5 ). I de siste årene har preparatet kommet noe i skyggen av nyere legemidler.
Virkningsmekanismer for nitrater
Nitrater trenger metabolisering før de kan avgi NO, og dette skjer særlig i vener og store koronararterier og mindre uttalt i arterioler (6 ). I 1980-årene ble det vist at NO frigjøres også fra intakt endotel (endotelderivert relakserende faktor) (3 – 5 , 7 ). Nitrater nedsetter tonus i glatt muskulatur, særlig i vener og i store til middels store arterier, hvilket gjør at virkningsprofilen blir preget av dilatasjon i vener og arterier (aorta og koronararterier) (6 , 8 ). Effekten på motstandskar (arterioler) er liten før man kommer opp i høye doser. De hemodynamiske effektene av nitratbehandling i forbindelse med hjerteinfarkt ble først beskrevet av Chatterjee og medarbeidere i 1973 i en studie av 38 infarktpasienter som utviklet hjertesvikt (9 ). De fant at nitroprussidinfusjon reduserte lungearterietrykket, fyllingstrykket i venstre ventrikkel og perifer karmotstand samtidig som minuttvolumet økte. Disse funnene er senere blitt bekreftet i flere studier hvor nitrater hos pasienter med koronarsykdom reduserte systolisk blodtrykk, fyllingstrykket og veggtensjonen i venstre hjertekammer, økte den kollaterale blodstrømmen og bedret surstofftilførselen til iskemiske områder samtidig som surstoffbehovet avtok (6 , 10 – 12 ). Nitrater forårsaker ikke redistribusjon av blod fra stenotiske til normale koronararterier (10 ). Koronar arteriespasme kan spille en betydelig rolle ved akutte koronarokklusjoner i forløpet av et hjerteinfarkt, og intrakoronar infusjon av isosorbiddinitrat dilaterte koronarkar i løpet av ett til to minutter hos slike pasienter (13 ).
Også i dyreforsøk fant man at både glyserylnitrat og isosorbidmononitrat reduserer fyllingstrykket i venstre hjertekammer, øker den kollaterale blodstrømmen, bedrer venstre ventrikkels funksjon, hindrer remodellering og reduserer infarktstørrelsen etter eksperimentelt fremkalt hjerteinfarkt (14 , 15 ).
Andre faktorer kan også være gunstige og bidra til å redusere infarktstørrelsen. Ved et akutt hjerteinfarkt finnes økt blodplateaktivitet (16 ), og ved å avgi NO vil glyserylnitrat redusere plateaktiviteten (16 – 21 ). NO beskytter LDL-kolesterol mot oksidasjon, hemmer leukocytt-endotel-interaksjon, danning av vekstfaktorer og reduserer vekst av glatte muskelceller (22 – 26 ). Via disse mekanismene kan NO forhindre utvikling av aterosklerose. Hos griser reduserte nitrater plateavleiring i arterieveggen etter skade forårsaket av ballongangioplastikk (20 ). Den gunstige virkningen av nitrater ved akutte koronare hendelser kan derfor skyldes en kombinasjon av effekter på plateaggregasjon, vaskulær tonus og de omtalte metabolske og cellulære effektene.
Nitrater ved akutt hjerteinfarkt
Jo tidligere nitratbehandlingen startes i forløpet av et akutt hjerteinfarkt, desto bedre synes resultatet å bli (14 , 27 ). I et arbeid som omfattet 22 pasienter (ni pasienter fikk glyserylnitrat og 13 pasienter tjente som kontrollpersoner), behandlet innen åtte timer etter infarktdebut, var infarktstørrelsen målt enzymatisk (maksimal kreatinkinase og kreatinkinase-MB) i gjennomsnitt redusert med 30 % (fra 69 til 48 gramekvivalenter kreatinkinase) (28 ) (fig 1). En ulempe ved denne studien er naturligvis de få inkluderte pasientene.
Kreatinkinase (CK)-verdier hos ni infarktpasienter behandlet med glyserylnitrat innen åtte timer etter infarktdebut og hos 13 kontrollpersoner som ikke fikk dette medikamentet. U/l er units (enheter)/liter, SEM er standardfeil. Etter Bussmann og medarbeidere (28 )
Liknende funn er gjort i en annen studie, hvor lavdose glyserylnitrat i forløpet av et akutt hjerteinfarkt reduserte infarktstørrelsen og alvorlige komplikasjoner (hypotensjon, kardiogent sjokk, bradykardi og hjerteblokk) under sykehusoppholdet (14 , 29 ). Ved doser som fremkalte hypotensjon (middelarterietrykk < 80 mm Hg), var det imidlertid ingen gunstig effekt av glyserylnitrat. Ved særlig lave trykkverdier var det en økning av infarktstørrelsen på grunn av dårlig myokardperfusjon (fig 2). Pasientene fikk ikke trombolytisk behandling i noen av disse studiene.
Effekt av glyserylnitratinfusjon på infarktstørrelse (kreatinkinase gramekvivalenter +/– standardavvik) hos individer med middelarterietrykk >= og < 80 mm Hg. Etter Jugdutt (14 ). *p < 0,005
Det er mulig at glyserylnitrat ved et akutt hjerteinfarkt kan påvirke effekten av trombolytisk behandling ugunstig, men basert på de funn som er gjort, er dette uavklart. I en større undersøkelse oppnådde pasienter som fikk behandling med alteplase og glyserylnitrat 44 % reperfusjon, mot 91 % hos dem som bare fikk alteplase (30 ). Disse resultatene kunne imidlertid ikke gjenfinnes i en eldre studie, hvor samtidig intrakoronar administrering av streptokinase og isosorbidnitrat hadde en gunstig effekt på rekanalisering av koronarkar hos pasienter med et akutt hjerteinfarkt (13 ). I en randomisert studie reduserte isosorbiddinitrat signifikant infarktstørrelsen hos pasienter som ikke oppnådde revaskularisering ved behandling med streptokinase (31 ). Hos infarktpasienter som i tillegg til heparin fikk nitrater (isosorbiddinitrat og glyserylnitrat), var det færre som døde og som utviklet angina pectoris og hjertesvikt (32 ). I en studie hvor 301 pasienter med akutt hjerteinfarkt ble inkludert (97 % fikk trombolytisk behandling), ble det hos pasienter med ikke-Q-bølgeinfarkter funnet en signifikant redusert infarktstørrelse målt enzymatisk (hydroksybutyratdehydrogenaseaktivitet) hos dem behandlet med isosorbiddinitratinfusjon (33 ). Et nylig publisert arbeid har dokumentert at tre måneders behandling med isosorbid-5-mononitrat pluss en angiotensinkonvertasehemmer (ACE-hemmer) etter et akutt hjerteinfarkt hadde gunstigere effekt enn behandling bare med ACE-hemmer og placebo på remodellering av venstre ventrikkel (endediastolisk og endesystolisk volum, ejeksjonsfraksjonen), som er en av hoveddeterminantene for utvikling av hjertesvikt (34 ).
Effekter av nitrater på overlevelse
Kan nitratindusert reduksjon av infarktstørrelse bedre overlevelsen? Kliniske studier av virkningen av organiske nitrater på overlevelse har vist mindre og til dels varierende effekter. En metaanalyse publisert i 1988, som omfattet ti mindre studier med til sammen ca. 2 000 pasienter, dokumenterte en gunstig effekt av nitratbehandling innen 24 timer etter infarktdebut (27 ). Reduksjonen i dødelighet var 49 % (statistisk signifikant) og 24 % (ikke-statistisk signifikant) hos dem som hadde fått intravenøs behandling med henholdsvis glyserylnitrat (sju studier) og nitroprussid (tre studier) (27 ) (fig 3).
Effekter av intravenøs nitroprussid- og glyserylnitratbehandling på dødelighet (oddsratio og 95 % konfidensintervall) hos infarktpasienter i randomiserte kliniske studier. Etter Yusuf og medarbeidere (27 ). De arbeidene metaanalysen er basert på finnes referert i publikasjonen
Observasjonstiden varierte fra noen få dager til 18 måneder. Bare i få av disse eldre studiene fikk pasientene acetylsalisylsyre, beta-blokkere eller trombolytisk behandling, og hos kontrollpasientene var dødeligheten høy, i glyserylnitrat- og nitroprussidgruppen henholdsvis 20,5 % og 17,8 %. På grunn av dette er det vanskelig å ekstrapolere funnene fra 1980-årene til dagens medisinske virkelighet, der medikamentkombinasjonene er annerledes.
Glyserylnitratbehandling ved et akutt hjerteinfarkt bedret ettårsoverlevelse hos pasienter med fremre- men ikke hos dem med nedreveggsinfarkt (14 ) (fig 4). Årsakene til dette kan være flere. Blant annet var dødeligheten ved fremreveggsinfarkt betydelig større enn ved nedreveggsinfarkt, slik at det her var mest å hente ved hemodynamisk avlastning (fig 4). Videre kan det spesielle blodstrømsmønsteret i høyre koronararterie (lavt trykk i høyre ventrikkel), som forsyner nedre vegg, også være av betydning (35 ). I denne studien fikk ingen av kontrollpasientene glyserylnitrat ved innleggelsen (14 ). Alle fikk morfin og lidokain samt oksygen på maske, men ingen fikk acetylsalisylsyre eller trombolytisk behandling.
Overlevelseskurver for glyserylnitrat- og kontrollgrupper i relasjon til infarktlokalisasjon. n = antall pasienter. Etter Jugdutt (14 )
Disse gunstige resultatene av nitratbehandling på dødeligheten hos infarktpasienter kunne man imidlertid ikke påvise i to nyere megastudier som omfattet om lag 77 000 postinfarktpasienter (36 , 37 ). I én av disse studiene (GISSI-3), som rekrutterte nær 20 000 pasienter, ble det først gitt glyserylnitrat de første 24 timene etter symptomdebut, og deretter transdermal glyserylnitrat i seks uker (36 ). Sett mot kontrollpersoner (åpen kontroll) var det ingen reduksjon i totaldød eller det kombinerte endepunktet død pluss klinisk hjertesvikt eller utbredt venstre ventrikkelskade. Dødeligheten hos kontrollpersonene var bare 7,2 %. Ved glyserylnitrat kombinert med lisinopril var effekten på totaldød og det kombinerte endepunktet i forhold til kontrollpersonene signifikant større enn ved lisinopril alene. Det er verdt å merke seg at hele 57 % av kontrollpersonene brukte glyserylnitrat. Trombolytisk behandling, acetylsalisylsyre og beta-blokkere ble gitt til henholdsvis 72 %, 84 % og 31 %.
I ISIS-4 studien, som var placebokontrollert, ble vel 58 000 pasienter med mistanke om et akutt hjerteinfarkt inkludert og fulgt i til sammen 12 måneder (37 ). Studien hadde en 2 x 2 x 2 faktoriell design, og behandlingen, som ble startet innen 24 timer etter symptomdebut, besto av kaptopril, isosorbidmononitrat og magnesiumsulfat mot placebo. Fem ukers behandling med isosorbidmononitrat hadde ingen effekt på kumulativ dødelighet, som i placebogruppen var ca. 7,5 %. Behandling med trombolytika og blodplatehemmere ble gitt til henholdsvis 70 % og 94 %. Også i denne studien var inntak av nitrater høyt; 60 % av pasientene i de tre gruppene fikk denne behandlingen ved randomiseringen (54 % intravenøst og 6 % oralt eller transdermalt). Således kan bruk av nitrater hos kontrollpersoner ha påvirket de funn som ble gjort i disse to store studiene.
En retrospektiv post hoc-analyse av to andre studier har indikert at nitratbehandling kunne øke dødeligheten etter et hjerteinfarkt (38 – 40 ). I en observasjonsstudie hvor pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina ble fulgt i 26 måneder, var hasardratioen for hjertedød hos nitratbehandlede pasienter 3,78 (signifikant), etter justering for potensielle konfunderende faktorer (38 , 40 ). I den andre undersøkelsen som var prospektiv, randomisert og hvor formålet var å undersøke effekten av diltiazem på endepunktene dødelighet og reinfarkt etter et hjerteinfarkt, var risikoratio for død etter vel 2,5 år 1,61 (signifikant) (38 , 39 ). Langtidsvirkende nitrater ble brukt hos henholdsvis 45 % og 55 % av pasientene i de to studiene. Da ingen av disse to studiene (39 , 40 ) var designet for å undersøke effekten av nitrater på hjertedød, må funnene vurderes meget kritisk. Det var blant annet ikke kjent hvorfor nitrater ble forskrevet i disse studiene, og det er også mulig at pasientene som fikk disse medikamentene, hadde en mer alvorlig underliggende koronarsykdom (38 ).
Konklusjon
Administrert i korrekte doser har nitrater gunstige hemodynamiske og metabolske effekter på pasienter med akutt hjerteinfarkt. Både dyreeksperimentelle og humane undersøkelser indikerer at nitrater har infarktreduserende egenskaper. Hvorvidt behandlingen med nitrater bedrer overlevelsen, er imidlertid usikkert. På bakgrunn av tilgjengelig litteratur anbefales intravenøs glyserylnitratbehandling de første 24 timene etter et akutt hjerteinfarkt samt til pasienter med residiverende iskemi, ukontrollert hypertensjon og hjertesvikt (41 ).
