Fibromyalgi og kronisk tretthetssyndrom er karakterisert ved mangel på spesifikke symptomer og unormale laboratoriefunn.
De fleste pasienter med det ene eller begge syndromer som har mycoplasmainfeksjon, hevdes å kunne restitueres og komme tilbake til sin premorbide tilstand etter langsiktig antibiotikaterapi, og infeksjonen kan ikke påvises etter restitusjon.
Videre prospektive studier må avgjøre om slik infeksjon er til stede hos en forholdsvis større andel av alle pasientbefolkninger med disse syndromene.
Fibromyalgi og kronisk tretthetssyndrom er kjennetegnet ved subjektive helseplager som er medisinsk uforklarte. De er derfor ansett som funksjonelle somatiske syndromer, en klinisk betegnelse på en rekke tilstander der psykososiale og biomedisinske forhold kan ha betydning for symptomutvikling eller utforming (1, 2). Selv om fibromyalgi og kronisk tretthetssyndrom kan atskilles ved kriterier, er det gjort rede for at 70 % av pasienter med fibromyalgi har kronisk tretthetssyndrom, og at 35 – 70 % av pasienter med kronisk tretthetssyndrom har fibromyalgi (3). Blant pasienter med fibromyalgi er det vist at 58 % av kvinnene og hele 80 % av mennene også har kronisk tretthetssyndrom (4).
Det er foreslått at funksjonelle somatiske syndromer som kronisk tretthetssyndrom og fibromyalgi kan bli mer forklarlige og enklere å behandle dersom de vurderes samlet (2). Det er også ytret ønske om en inndeling av disse to tilstandene, basert på årsak og behandling, og om en revurdering av diagnosekriteriene (4).
Det er mulig at enkelte infeksiøse agenser via ukjente patogenetiske mekanismer kan utløse kronisk tretthetssyndrom. Man har ikke klart å finne frem til ett enkelt agens, og en av de aktuelle oppfatninger er at en heterogen gruppe av infeksiøse agenser kan utløse og muligens opprettholde symptomer på kronisk tretthetssyndrom. Syndromet kan derfor bestå av undergrupper med forskjellige årsaksforhold (4 – 6). Multiple infeksjoner kan være en slik undergruppe. Med den store overlappingen mellom kronisk tretthetssyndrom og fibromyalgi (3, 4) kan disse forholdene også vedrøre det siste syndromet.
Mycoplasma er blant de infeksiøse agenser som muligens kan være assosiert med syndromene (6). Det skal her gis en oversikt over Mycoplasma ved kronisk tretthetssyndrom og fibromyalgi.
Påvisning av Mycoplasma
Mycoplasma er de minste frittlevende bakterier som kan formere seg selv og som mangler cellevegg. De finnes vanligvis i munnhulen og i den symbiotiske tarmfloraen, oftest som ekstracellulære parasitter festet på overflaten av andre celler. Enkelte patogene arter kan imidlertid trenge inn i celler og formere seg intracellulært, og dermed skape akutt og kronisk sykdom. Mest kjent er antakelig Mycoplasma pneumoniae som kan forårsake primær atypisk pneumoni og andre luftveissykdommer som trakeobronkitt og faryngitt (7, 8).
De patogene egenskapene til mycoplasmaarter er relatert til at de gjemmer seg inni celler. De vil da også være skjult for immunsystemet. En antistoffrespons opptrer vanligvis ikke før sykdomsprosessen har utviklet seg, men er heller ikke da obligatorisk. Normale funn ved serologisk testing av spesifikke antistoffer trenger derfor ikke nødvendigvis utelukke en mycoplasmainfeksjon. Det er gjerne problemer med å dyrke mikrobene, idet de ikke gror på konvensjonelle kulturmedia for bakterier som inneholder celler. Dette er forbundet med at Mycoplasma selv kan være forurensninger i celle- og vevskulturer og annet biologisk materiale. Oppvekst på spesielle næringsmedia tar oftest flere uker (7, 8).
Bruk av teknikker av typen polymerasekjedereaksjon gir mulighet for en meget sensitiv og spesifikk påvisning av Mycoplasma, i likhet med påvisning av andre mikrober, og diskriminering mellom mycoplasmaarter ved deres DNA-produkter. Teknikkene må eliminere forurensning og kryssreaksjon med andre mikrober. De må også utelukke mulighetene for påvisning bare av Mycoplasma-DNA-fragmenter som fagocytterende leukocytter kan ha tatt opp fra mikrober i tarmsystemet eller fra ernæring (7, 8).
Påvisning av en mikrobe ved polymerasekjedereaksjonsteknikker eller andre metoder kan være likt fordelt blant pasienter med en bestemt medisinsk tilstand og en kontrollgruppe, og det er derfor et generelt behov for bruk av definerte kliniske kontroller (7, 8).
Mycoplasmainfeksjon ved fibromyalgi og kronisk tretthetssyndrom
Ved polymerasekjedereaksjonsteknikker anvendt på cellekjerner fra perifere hvite blodceller har to forskningsgrupper i USA og én i Belgia påvist Mycoplasma-DNA-produkter hos ca. 50 % (52 – 68 %) av flere hundre pasienter med kronisk tretthetssyndrom og/eller fibromyalgi. Produktene er påvist bare hos ca. 10 % (0 – 15 %) av friske asymptomatiske kontrollpersoner som er sammenliknbare med pasientene i alder og kjønn, og i alle studiene signifikant lavere enn hos pasientene (9 – 13). Prosentvariasjoner i forekomst hos pasienter og friske individer har mest sannsynlig bakgrunn i bruk av noe forskjellige metoder.
Disse studiene har tydeligvis vist at hvite blodceller er infisert med Mycoplasma, og ikke bare passive bærere av Mycoplasma-DNA-fragmenter som kunne vært tatt opp av fagocytterende hvite blodceller. De har åpenbart også utelukket mulighetene for forurensning og kryssreaksjon med andre mikrober (9 – 13). For øvrig ville forurensning med Mycoplasma som kunne skjedd i løpet av prosedyrene, gitt en mer tilfeldig fordeling av resultatene.
En svakhet ved alle studiene er at pasientene ikke har vært tilfeldig valgt ut (9 – 13). De kan ha vært blant de mest invalidiserte, og det gjør at man ikke kan generalisere resultatene til alle pasientbefolkninger med kronisk tretthetshetssyndrom og/eller fibromyalgi.
De vanligste arter som er påvist hos pasienter er M fermentans, M pneumoniae og/eller M hominis, ev. sammen med andre arter. Hos friske personer er det ikke funnet noen art som er spesielt dominerende (9 – 13).
Studiene har tatt for seg flere pasienter som ut fra kriterier har kronisk tretthetsyndrom heller enn fibromyalgi, men de gir ingen sikre holdepunkter for at mycoplasmainfeksjon er mer vanlig ved det første syndromet.
Det er hevdet at M hominis er vanligere hos europeiske pasienter med kronisk tretthetssyndrom enn hos slike pasienter i USA (13). Det er foreløpig usikkert om det kan være slike geografiske forskjeller. Forekomsten av Mycoplasma er ellers funnet ganske likt fordelt mellom kvinner og menn (9 – 13).
I en av studiene (11) ble det påvist at pasienter med det ene eller begge syndromer hadde blodinfeksjon både med M fermentans og M pneumoniae samt ev. en tredje art, som M hominis. Disse pasientene hadde generelt lengre sykehistorie og tendens til mer uttalte symptomer enn pasienter der det bare ble påvist én enkelt art. Det ble derfor antatt at pasienter over tid kan tilegne seg multiple mycoplasmainfeksjoner (11). Hos friske individer har man ellers ikke påvist mer enn én art (9 – 13).
Mycoplasmainfeksjon og golfkrigssykdommer
Golfkrigssykdommer eller samlebetegnelsen golfkrigssyndrom er forskjellige tilstander som har rammet mange tusen veteraner fra krigen i Golfen i 1990/91, ikke minst i USA der om lag 700 000 personer ble utplassert under krigstilstandene. Mange av sykdommene er blitt forklart som resultat av eksponering for kjemiske, radiologiske eller biologiske krigføringsmidler, eller kombinasjoner av slike midler (14).
Mange veteraner med golfkrigssykdommer har også symptomer som er uforklarte, og som likner dem man kjenner til etter andre krigskonflikter. Disse veteranene har ofte fått diagnosene kronisk tretthetssyndrom og/eller fibromyalgi (14 – 17). Hos mange slike veteraner er det påvist blodinfeksjon med Mycoplasma, og det er funnet samme arter som hos sivile pasienter med disse tilstandene (18, 19).
Det er reist spørsmål om det i forbindelse med Golfkrigen kan ha blitt gitt vaksiner forurenset med Mycoplasma eller vaksiner som på uklar måte kan ha gitt økt mottakelighet for mycoplasmainfeksjon (14, 20). Disse spørsmålene er fortsatt høyst aktuelle og kontroversielle, både medisinsk og politisk.
Mulig behandling av blodinfeksjon med Mycoplasma
Det er hittil påvist blodinfeksjon med Mycoplasma ved polymerasekjedereaksjonsteknikk hos ca. 200 veteraner med golfkrigssyndrom med diagnosene kronisk tretthetthetssyndrom og/eller fibromyalgi. Det synes som om ca. 80 % av disse gradvis bedres og kommer tilbake til sin premorbide tilstand etter henimot ett års antibiotikabehandling med tetrasyklinet doksycyklin 200 mg/dag. Etter restitusjon kan det ikke lenger påvises mycoplasmainfeksjon. Disse forholdene synes å være ganske likt fordelt mellom kvinner og menn. Det er anført at en slik restitusjon ikke burde skje dersom pasientene hadde sykdommer som bare var forårsaket av psykologiske eller psykiatriske problemer (18, 19).
Doksycyklin er antakelig det mest velegnede antibiotikum for mycoplasmainfeksjon og har bakteriostatisk effekt på alle patogene mycoplasmaarter. Bakgrunnen til at det trengs så lang behandlingstid, er antakelig den intracellulære lokalisasjonen av patogene mycoplasmaarter og at de er langsomtvoksende mikrober. Sannsynligvis er også den intracellulære lokalisasjonen medvirkende til at blodprøver ikke trenger vise tegn til infeksjon (7, 8, 21).
Disse studiene av diagnose og behandling av mycoplasmainfeksjon ved golfkrigssykdommer må kritiseres for ikke å være kontrollerte, og hittil er det bare én enkelt forskningsgruppe (18, 19) som har presentert dem. Det er derfor positivt med en nylig rapport fra USA som omhandler oppstarten av en ett års placebokontrollert studie med doksycyklin 200 mg/dag hos ca. 500 veteraner fra Golfkrigen som har blodinfeksjon med Mycoplasma påvist ved polymerasekjedereaksjonsteknikk og kliniske symptomer på kronisk tretthetssyndrom og/eller fibromyalgi (22).
Forfatterne av denne rapporten (22) spekulerer på om mycoplasmainfeksjon kan være årsak til 40 – 50 % av golfkrigssykdommer blant veteraner fra denne krigen. Studien støttes dessuten av forsvarsdepartementet i USA. Forfatterne anfører at ideene om mycoplasmainfeksjon ved disse sykdommene er deres egne, og at disse ikke gjenspeiler de offentlige holdningene, verken i forsvarsdepartementet eller regjeringen i USA (22). Dette indikerer antakelig det høyst kontroversielle i saken, og muligens at de amerikanske myndigheter ikke vil stå ansvarlige for å ha gitt vaksiner som kan ha ført til infeksjon. Resultatet av undersøkelsen (22) blir likevel det mest interessante.
Avsluttende kommentarer
Påvisning av Mycoplasma kan ikke si noe om mikrobenes patogenitet. Imidlertid skulle påvisningen samt det at man med godt resultat kan behandle tilstandene med doksycyklin (9 – 13, 18, 19), gi indirekte holdepunkter for at mikrobene er levende og kan ha patogenetisk betydning ved kronisk tretthetssyndrom og fibromyalgi. På basis av årsak og behandling vil mycoplasmainfeksjon også kunne representere en undergruppe av de to syndromene. Begrunnelsen for en slik undergruppering ville vært sterkere dersom epidemier av pneumoni forårsaket av M pneumoniae (7) var forbundet med en økt forekomst av kronisk tretthetssyndrom og/eller fibromyalgi. Det er imidlertid ingen opplysninger om en slik forbindelse. Blodinfeksjon med mycoplasma synes å være det eneste som kan knytte disse mikrobene til de to syndromene.
Det er ingen holdepunkter for at vanlige, uspesifikke virussykdommer kan føre til kronisk tretthetssyndrom (23). Det er likevel mulig at forbigående eller mer vedvarende former av dette syndromet eller av fibromyalgi kan utløses av enkelte virusinfeksjoner som er serologisk bekreftet. Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), hepatitt C-virus, og humant herpesvisus type 6 (HHV-6) synes å være av størst interesse. Noen få bakterier som Borrelia burgdorferi og Chlamydia pneumoniae er også i søkelyset. I de aller fleste tilfeller har det aktuelle infeksiøse agens antakelig bare vært en utløsende faktor. Man kan ikke påvise kronisk aktiv infeksjon eller forklare noen årsakssammenheng (6, 24 – 29).
De infeksiøse agenser som kan ha en mulig årsakssammenheng med kronisk tretthetssyndrom, synes for tiden begrenset til Mycoplasma og HHV-6 (6). Infeksjon med HHV-6 er øyensynlig reaktivering av latent infeksjon der virus i perioder formerer seg aktivt. Denne evnen til reaktivering av latent infeksjon er felles for herpesfamilien og kan derfor innbefatte Epstein-Barr-virus og cytomegalovirus. Det er ikke klarlagt om noe tilsvarende også kan vedrøre Mycoplasma (7 – 13, 30, 31). Det er foreløpig ukjent om mulige blandingsinfeksjoner f.eks. av bakterier og virus, som Mycoplasma og HHV-6 og ev. andre mikrober, kan ha betydning ved noen av tilstandene.
Antiviral behandling med aciklovir av pasienter med kronisk tretthetssyndrom har hittil hatt tvilsom eller ingen effekt (32, 33). Det foreligger hittil ingen kontrollerte behandlingsstudier med doksycyklin av mycoplasmainfeksjon ved dette syndromet og/eller fibromyalgi. Det siste gjør at man ikke vil anbefale behandling med doksycyklin eller et annet antibiotikum som er egnet for mycoplasmainfeksjon ved disse syndromene uten å ha påvist infeksjon. Behandlingen vil kunne føre til at man bare undertrykker, men ikke utrydder en mulig mycoplasmainfeksjon. Den vil også kunne føre til bivirkninger og antimikrobiell resistens (21).
Immunologiske forandringer med et endret mønster av proinflammatoriske cytokiner kan være bindeledd mellom infeksiøse agenser og kronisk tretthetssyndrom (6, 24). Patogene mycoplasmaarter er vist å kunne bidra til endringer i mønsteret av cytokiner og annen immunologisk aktivitet (7, 8, 34 – 36). Antakelig kan de også oppholde og formere seg intracellulært over et tidsrom på mer enn seks måneder og skape kroniske infeksjoner (37). Til sammen kan dette gi visse holdepunkter for at blodinfeksjon med Mycoplasma kan ha nær tilknytning til opprettholdelse av kronisk tretthetssyndrom og/eller fibromyalgi. Det er imidlertid uklart om dette kan forklare symptomer som tretthet og smerte og mangel på unormale laboratoriefunn ved disse tilstandene.
De store likhetene i forekomst av blodinfeksjon med Mycoplasma blant pasienter med disse syndromene i USA (9 – 12) og Belgia (13) bør fremheves. Man kan ikke ekstrapolere disse resultatene (9 – 13) til alle pasientbefolkninger med kronisk tretthetssyndrom og/eller fibromyalgi. Videre prospektive studier er derfor nødvendige for å avgjøre om mycoplasmainfeksjon kan påvises hos en forholdsvis større andel av alle befolkninger av pasienter med disse syndromene.
