Rutinebehandlingen av dyp venetrombose er lavmolekylært heparin subkutant etterfulgt av behandling med vitamin K-antagonist. Behandlingen forebygger residiv av venøs tromboemboli, men forhindrer ikke utvikling av posttrombotisk syndrom.
Systemisk trombolytisk behandling gir signifikant trombolyse hos knapt 50 % av behandlede pasienter (1). Selv om flere undersøkelser (2, 3) viser redusert forekomst av posttrombotisk syndrom etter trombolytisk behandling, brukes den lite pga. uforutsigbar effekt og risiko for blødning (4).
Insidensen av posttrombotisk syndrom etter første gangs dyp venetrombose er 20 – 40 %, avhengig av utbredelsesgrad og lokalisasjon (5, 6). For bekkenvenetrombose angis høyere insidens, 30 – 80 % (2, 5, 7 – 10).
Kateterbasert trombolytisk behandling med mulighet for dilatasjon/stenting av stenoser har gitt vellykket resultat hos vel 80 % av behandlede pasienter (11 – 14). I denne studien har vi undersøkt effekten av kateterbasert trombolytisk behandling på iliofemoral venetrombose, og senere utvikling av posttrombotisk syndrom. Vi har brukt venefysiologiske metoder for å studere funksjonen av dype vener.
Materiale og metode
Inklusjon av pasienter. Inklusjonskriterier: venografisk påvist førstegangs iliofemoral venetrombose med eller uten trombose i v. cava inferior, v. poplitea og/eller dype leggvener, symptomvarighet < 28 dager, betydelige tromboserelaterte symptomer og alder < 60 år. Pasientene ble informert og gav skriftlig samtykke. Eksklusjonskriterier: kontraindikasjoner mot trombolytisk behandling (15).
Radiologisk prosedyre ble foretatt som tidligere beskrevet (15). Ved hemodynamisk signifikant stenose (trykkgradient > 3 mm Hg, utviklet kollateralnett) ble implantasjon av stent vurdert på individuelt grunnlag.
Medikamentell behandling. Alteplase ble gitt som bolusinjeksjon 5 mg, etterfulgt av infusjon av 0,01 mg/kg kroppsvekt/time inntil tilfredsstillende trombolyse, maksimalt i 96 timer. Infusjon av standard heparin ble gitt samtidig og dosert for å oppnå en cephotesttid på 50 – 80 sekunder. Vitamin K-antagonist ble gitt i minst et år.
Evaluering av trombolytisk respons. Graden av trombolytisk effekt ble målt venografisk med et skåresystem (13). Følgende vener ble gitt skårepoeng for grad av trombose (0 = åpen vene, 1 = delvis okkludert vene, 2 = totalokkludert vene): v. cava inferior, v. ilica communis, v. ilica externa, v. femoralis communis, v. femoralis superficialis og v. poplitea. Lysegrad ( %) er skårepoeng før trombolyse minus skårepoeng etter trombolyse uttrykt som prosent av skårepoeng før behandlingen.
Oppfølging. Pasientene ble undersøkt hver 6. måned for utvikling av venøs insuffisiens. Kronisk venøs insuffisiens ble gradert i henhold til internasjonal standard (16).
Sirkulasjonsfysiologisk undersøkelse ble foretatt hver 6. måned. Persisterende venøs tømmingsobstruksjon etter dyp venøs trombose ble identifisert ved luftpletysmografi (Macrolab., STR Teknikk, Ålesund). Venøs insuffisiens ble evaluert med fargedupleksskanning (Vingmed System V, GE Vingmed, Horten). Med pasienten stående ble aktuelle venesegment visualisert og en pneumatisk mansjett deflatert på leggen. En venøs reflukstid > 0,5 sekunder målt med spektral doppler ble oppfattet som patologisk. Persisterende trombosering og veggforandringer ble identifisert som hyperekkoiske intraluminale forandringer eller manglende inkompressibilitet i B-modusbildet.
Venografisk kontroll ble foretatt etter 1 – 2 år.
Resultater
Pasientmaterialet. Pasientmaterialet omfatter 18 kvinner og ti menn. Gjennomsnittsalderen var 33 år (18 – 54 år). De viktigste risikofaktorer for dyp venetrombose var trombofili (19 pasienter), østrogenbehandling (ni) og fødsel (seks). Av 19 pasienter med trombofili, hadde 14 heterozygot faktor V Leiden-mutasjon, to antitrombinmangel, to protein S-mangel, mens en var dobbelt heterozygot for faktor V Leiden og protrombin G20210.
Lokalisasjon av trombose. Trombosen var lokalisert på venstre side hos 22, høyre side hos fem og bilateralt hos en pasient. Hos 25 pasienter var bekkenvenesegmentet trombosert, hos tre var trombosen lokalisert distalt for lyskebåndet.
Prosedyre og prosedyrerelaterte funn. Hos 16 pasienter ble tromben kateterisert fra v. poplitea, hos 12 fra overflatisk vene ved ankelen. Gjennomsnittlig varighet av alteplaseinfusjonen var 3,3 dager.
Stenose av venstre v. ilica communis forelå hos 12 pasienter. Hos fire ble stenosen vellykket dilatert med ballong, hos fire andre ble stentimplantasjon utført med godt resultat etter mislykket ballongdilatasjon.
Grad av trombolyse bedømt venografisk. Den gjennomsnittlige lysegrad for hele materialet var 79,2 %. Komplett trombolyse (100 % lysegrad) ble oppnådd hos åtte pasienter (28,6 %), 75 – 99 % hos ti (35,7 %), 50 – 74 % hos ni (32,1 %) og < 50 % lysegrad hos en pasient. Hos tre pasienter, hvorav to med agenesi av v. cava inferior, var resultatet mislykket pga. retrombosering innen sju dager. Graden av trombolyse var størst for bekkenvenesegmentet (86,1 %), mindre for lårvenen (78,8 %) og minst for v. poplitea (51,7 %).
Komplikasjoner. Seks pasienter fikk lokal blødning på innstikkstedet, hvorav tre med et hemoglobinfall > 2g/100 ml. Ingen fikk blodtransfusjon. Én pasient fikk lungeemboli etter avsluttet trombolytisk behandling.
Venografisk kontroll. Etter gjennomsnittlig 20 måneder hadde alle pasienter med komplett trombolyse fortsatt åpne vener. Hos pasienter med resttrombose ble denne gjennomsnittlig redusert med ca. 50 %.
Antikoagulasjonsbehandling. I løpet av observasjonstiden (28,5 måneder) ble vitamin K-antagonist seponert hos 18 pasienter (gjennomsnittlig behandlingstid 17,4 måneder). Symptomgivende leggvenetrombose oppstod hos en pasient tre måneder etter seponering av warfarin.
Venefysiologisk oppfølging. 64 % av pasientene hadde normal venefysiologi (tab 1), 32 % hadde venøs refluks i iliofemoralsegmentet og 11 % venøst tømmingshinder. Venefunksjonen i forhold til oppnådd trombolyse fremgår av tabell 2, som viser klar sammenheng mellom dårlig trombolytisk effekt og utvikling av patologisk venefysiologi.
|
Tabell 1 Resultater av venefysiologisk undersøkelse ved oppfølging. Gjennomsnittlig observasjonstid 24 måneder (N = 28)
|
|
Antall pasienter
|
|
|
Normal funksjon av dype vener
|
18
|
|
|
Venøs refluks
|
7
|
|
|
Tømmingshinder
|
1
|
|
|
Tømmingshinder og refluks
|
2
|
|
|
Tabell 2 Venefunksjon ved oppfølging, relasjon til lysegrad etter kateterbasert trombolytisk behandling
|
|
Lysegrad (%)
|
Antall
|
Normale funn
|
Refluks
|
Tømmingshinder
|
|
75 – 100
|
18¹
|
15
|
3
|
1
|
|
< 75
|
10²
|
3
|
6
|
2
|
|
[i]
|
Klinisk oppfølging. Etter gjennomsnittlig 28,5 måneder (10 – 51 måneder) var 17 pasienter (60,7 %) symptomfrie (tab 3), sju (25 %) hadde lett grad av kronisk venøs insuffisiens og fire (14 %) moderat grad, hvorav tre hadde agenesi av v. cava inferior og to tidlig tromboseresidiv. Utvikling av kronisk venøs insuffisiens var relatert til grad av trombolyse initialt.
|
Tabell 3 Forekomst av kronisk venøs insuffisiens bedømt klinisk, relasjon til venefysiologiske funn. Gjennomsnittlig observasjonstid 28,5 måneder
|
|
Kronisk venøs insuffisiens
|
Antall
|
Refluks
|
Tømmingshinder
|
Normale funn
|
|
Ingen
|
17
|
1
|
0
|
16
|
|
Lett
|
7
|
5
|
2
|
1
|
|
Moderat
|
4¹
|
3
|
1
|
1
|
|
[i]
|
Diskusjon
Pasientmaterialet skiller seg fra sammenliknbare materialer (11, 17) ved en høyere forekomst av trombofili (67 %), bekkenvenestenoser (knapt 50 %) og andre veneanomalier. Dette har trolig sammenheng med at våre pasienter er yngre.
Stenose av v. ilica communis forelå hos 12 pasienter og hos alle på venstre side, svarende til krysningen av høyre a. iliaca communis. Stenoseutvikling her antas å skyldes lokal intimahyperplasi forårsaket av krysningen (18).
I et multisenterregister fra USA med i alt 473 pasienter, oppnådde 31 % fullstendig trombolyse og 52 % partiell (50 – 99 %) trombolyse (13). Tilsvarende tall i vårt materiale er henholdsvis 29 % og 68 %.
Bjarnason og medarbeidere (11) behandlet 77 pasienter med iliofemoral venetrombose og hadde en teknisk suksessrate på 89 % hos pasienter uten malign sykdom. Teknisk suksessrate ble definert som fullstendig trombolyse eller partiell trombolyse med gjenoppretting av normal venesirkulasjon etter ballongdilatasjon eller implantasjon av stent.
I likhet med andre forfattere (11, 13, 17) har vi konsekvent foretrukket perifer tilgang av hensyn til risiko for aksidentell skade av veneklaffer og infeksjon. Vi har vært tilbakeholdne med stentimplantasjon fordi våre pasienter er unge og langtidsobservasjon av venøse stenter mangler. Ved litteraturgjennomgang fant Grossmann & McPherson (12) at angioplastikk ble foretatt hos 34 % og stentimplantasjon hos 31 % av 263 pasienter behandlet med kateterbasert trombolyse. Vi har valgt ikke å implantere stent med mindre det foreligger stenose med signifikant hemodynamisk betydning. At vi hittil ikke har sett retrombosering hos noen, synes vi gir støtte til en fortsatt avventende holdning. Hos tre pasienter med agenesi av v. cava inferior var behandlingen mislykket. Erfaringen taler for at man bør avstå fra kateterbasert trombolytisk behandling hos slike pasienter.
Lokal blødning fra innstikkstedet for kateteret hos seks av 28 pasienter (21 %) må anses som en akseptabel risiko og tilsvarer blødningsfrekvensen i andre studier; i registermaterialet fra USA inntraff mindre blødning hos 16 % og transfusjonskrevende blødning hos 11 % (13).
Spørsmålet om vener forblir åpne etter vellykket trombolyse forutsetter langtidsobservasjon. Bjarnason og medarbeidere (11) fant at 78 % av behandlede pasienter uten malign sykdom fortsatt hadde åpne vener etter to år. I registerstudien fra USA (13) hadde 60 % av evaluerbare pasienter åpne vener etter ett år.
Vi fant en betydelig høyere andel pasienter med åpne vener etter to år. Alle pasienter med fullstendig trombolyse initialt hadde fortsatt åpne vener, pasienter med partiell trombolyse hadde ytterligere reduksjon av tromben som uttrykk for spontan rekanalisering. En sannsynlig forklaring på færre tromboseresidiv i vårt materiale er en mer langvarig antikoagulasjonsbehandling (19). Hensikten med trombolytisk behandling er å forhindre utvikling av posttrombotisk syndrom. Etter en gjennomsnittlig observasjonstid på 2 1/2 år var vel 60 % av våre pasienter symptomfrie, 25 % hadde lett grad og 14 % moderat grad av kronisk venøs insuffisiens. I samsvar med andre studier (8, 10, 20), fant vi en klar sammenheng mellom dyp venøs refluks og/eller venøst tømmingshinder og utvikling av posttrombotisk syndrom.
Åkesson og medarbeidere (7) undersøkte 20 pasienter fem år etter gjennomgått iliofemoral venetrombose: 30 % hadde alvorlig grad av kronisk venøs insuffisiens, 50 % okkludert bekkenvene, 50 % dyp venøs refluks og 40 % venøst tømmingshinder. I vårt materiale hadde ingen alvorlig grad av kronisk venøs insuffisiens, 33 % hadde dyp venøs refluks og 10 % venøst tømmingshinder.
I andre studier (2, 9, 10, 20) angis insidensen av moderat og alvorlig grad av kronisk venøs insuffisiens å være 33 – 87 %. Årsaken til en vesentlig lavere insidens i vårt materiale antas å være at fullstendig eller signifikant trombolyse ble oppnådd hos de aller fleste, at få fikk residiv (6) og at pasienter med dyp venøs insuffisiens konsekvent har brukt kompresjonsstrømpe (21).
En mulig svakhet ved studien er relativt kort observasjonstid. Mens enkelte hevder at det kan ta flere år å utvikle posttrombotisk syndrom, viser to store studier at vel 60 % av alle pasienter som utvikler posttrombotisk syndrom vil ha manifestasjoner på dette etter to år (6, 21).
