Glysin er en ikke-essensiell aminosyre og en nøkkelsubstans i metabolismen av ettkarbonfragmenter, proteiner, peptider, nukleotider, porfyriner og gallesalter. Den opptrer i de fleste vev og syntetiseres av dyr, mikroorganismer og planter. Denne oversikten omhandler først og fremst de omfattende egeneffektene, men glysin inngår også som en essensiell del i flere biologisk viktige makromolekyler, for eksempel kollagen. Mutasjoner der glysinet skiftes ut med andre aminosyrer, fører til alvorlige arvelige bindevevssykdommer som Ehlers-Danlos’ syndrom, osteogenesis imperfecta og epidermolysis bullosa pruriginosa.
Metabolisme
Glysinmolekylet er enkelt oppbygd (fig 1). Det eksisterer i likevekt med serin og kan dannes ved at betakarbonet i sidekjeden til serin blir overført til tetrahydrofolat. Reaksjonen katalyseres av enzymet serinhydroksymetyltransferase. Karbondioksid, ammoniakk og metylentetrahydrofolat er utgangspunkter for en alternativ syntesevei. Nedbrytningen styres delvis av glysindekarboksylase. Den sjeldne recessivt arvelige sykdommen ikke-ketotisk hyperglysinemi skyldes i de fleste tilfellene manglende eller nedsatt funksjon i dette enzymet. Økt konsentrasjon av glysin i sentralnervesystemet kan da gi livstruende nevrologiske forstyrrelser, generelle krampetilstander og mental retardasjon (1 ). Symptomene skyldes sannsynligvis overaktivering av N-methyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorene.
Skjematisk oversikt over glysinmetabolismen. Glysin kan enten syntetiseres fra serin eller fra ammoniakk, karbondioksid og tetrahydrofolat. Alternativt kan den tilføres gjennom kosten. THF = tetrahydrofolat. MTHF = metylentetrahydrofolat
Glysin som nevrotransmitter
Aprison & Werman viste tidlig at glysin ble frisatt fra små internevroner i den lumbosakrale grå substans i ryggmargen (2 ). De høyeste konsentrasjonene finnes i medulla oblongata og i medulla spinalis, et uttrykk for at glysinerge inhibitoriske reseptorer dominerer i disse områdene. I sentrale deler av hjernen er gammaaminobutyrat (GABA) den viktigste inhibitoriske transmitteren, men inhibitoriske glysinreseptorer forekommer i små mengder også her. Relasjonen mellom GABA og glysin understrekes ved at begge benytter samme vesikkeltransportør og dermed kan være kolokalisert i samme nerveterminal (3 ).
Strykninsensitive glysinreseptorer i sentralnervesystemet
Den klassiske glysinreseptoren er en ligandstyrt inhibitorisk ionekanal med glysin som primær agonist (4 ). I tillegg kan den binde et begrenset antall beslektede aminosyrer som taurin og betaalanin, selv om bindingen da er mindre effektiv (5 ). Reseptoren består av tre ulike polypeptider. Konduktansen er størst for klorioner (Cl- > Br- > NO₃- > I- > SCN- > F- ), og glysinreseptorene omtales derfor gjerne som glysinstyrte klorkanaler. Ved ligandbinding åpnes ionekanalen, og en kortvarig og sterk innadrettet strøm av negativt ladde ioner registreres. Den intracellulære konsentrasjonen av anioner stiger forbigående, spenningsforskjellen over membranen øker, og cellene blir vanskeligere å eksitere.
Den sjeldne og dominant arvelige sykdommen hyperekpleksi oppstår ved at arginin erstattes med glutamin eller leucin i det ene polypeptidet på glysinreseptoren. Dermed minsker sensitiviteten for glysin dramatisk (230 – 410 ganger), samtidig som konduktansen i ionekanalen reduseres. De kliniske symptomene er karakteristiske: plutselig uventet støy eller berøring kan utløse svær muskelrigiditet slik at pasienten faller ukontrollert om (6 ).
Plantealkaloidet stryknin er en selektiv kompetitiv antagonist til glysin på reseptorene i hjernestammen og ryggmargen. Reseptorene betegnes derfor ofte som strykninsensitive. De initiale symptomene ved strykninforgiftning omfatter uro, rastløshet, angst og forvirring, men går raskt over til generell rigiditet og spasme i alle muskler. Det ikke-kortikale utgangspunktet understrekes ved at offeret som regel er fullt bevisst (7 ).
De inhibitoriske glysinreseptorene blir forsterket av en rekke generelle anestesimidler og alkoholer (8 ). Alminnelig brukte inhalasjonsanestetika og intravenøse midler som propofol interagerer alle spesifikt med glysinreseptorene. Flere av de kliniske effektene kan forklares ut fra denne egenskapen. Enkelte av etanolens virkninger skyldes påvirkning av samme reseptor.
Stryknininsensitive reseptorer i sentralnervesystemet
Glysin har også et spesifikt bindingssete på NMDA-reseptorene, vanligvis betegnet som stryknininsensitivt, for å skille det fra den inhibitoriske glysinreseptoren i ryggmarg og hjernestamme (9 ). For å aktivere NMDA-reseptoren må både glutamat og glysin være bundet til sine respektive bindingsseter. Det har vært antatt at glysin, i motsetning til glutamat, er til stede i synapsene i relativt overskudd. Men ettersom tilførsel av glysin har vist seg å kunne øke NMDA-funksjonen, stemmer dette sannsynligvis ikke under alle omstendigheter. Nedsatt funksjon i NMDA-reseptorene kan være en mulig årsak til psykiske lidelser som schizofreni, og den eksitatoriske effekten av glysin på disse reseptorene er den teoretiske bakgrunnen for den sporadiske bruken ved slike tilstander (9 ). Analogt er det vist at antagonister til glysin på NMDA-reseptoren kan minske infarktstørrelsen etter iskemisk hjerneskade (10 ). Den kliniske nytten av slik behandling er usikker.
Cellebeskyttende egenskaper
De siste årene er det dokumentert at glysin også kan beskytte organer og vev ved generelle inflammatoriske tilstander (11 , 12 ). De molekylære mekanismene er ikke klarlagt, men binding til spesifikke reseptorer på celleoverflaten til immunkompetente celler dominerer sannsynligvis. Glysinreseptorer er påvist på monocytter, makrofager og kupfferceller, men finnes sannsynligvis på de fleste typer leukocytter (13 , 14 ). Analogt med det som skjer i nevroner, ser det ut til at glysin hemmer aktivering av leukocyttene ved å hyperpolarisere cellemembranen. Dette reduserer syntesen av inflammatoriske mediatorer og effektorsubstanser som TNF-gamma og frie oksygenradikaler (fig 2). Liknende mekanismer og virkninger er funnet hos endotelceller, hepatocytter og tubulusceller i nyrene.
Antatt virkningsmekanisme for effekten på leukocyttene. Glysin (eventuelt betaalanin eller taurin) binder seg til spesifikke glysinreseptorer og hyperpolariserer membranen ved å øke den intracellulære konsentrasjonen av Cl- -ioner. Ionefluksen gjennom de spenningsavhengige Ca++ -kanalene reduseres derved slik at aktiveringen generelt hemmes. Modifisert fra (11 )
Andre virkninger
Levende celler må ha en robust evne til å utlikne virkningen av osmotisk stress. I tillegg til å aktivere ionetransportsystemer i cellemembranen, kan cellene regulere volumet ved å akkumulere eller frisette organiske forbindelser (osmolytter) av typen polyoler (inositol, sorbitol), metylaminer (betain, alfaglyserofosfokolin) og aminosyrer (taurin, glysin) (15 ). Særlig er dette utviklet hos celler i omgivelser med sterkt svingende osmolalitet (eksempelvis i nyremargen). Akkumulering av osmolytter ser også ut til å være en viktig forutsetning for at flere typer urinveispatogene bakterier kan overleve og vokse i hyperton urin.
Klinisk bruk
Som farmakologisk aktiv substans har glysin vært relativt lite brukt klinisk, selv om litteraturen antyder flere mulige indikasjoner. Derimot er anvendelsen som passivt gjennomskyllingsmiddel ved endoskopiske prosedyrer relativt utbredt. Løsningen er ufysiologisk og mangler elektrolytter, og utilsiktet absorpsjon av skyllevæske kan derfor gi alvorlige kliniske symptomer (TUR-syndrom) (16 ). Lave natriumverdier og hypoosmolalitet blir vanligvis sett på som årsak til det kliniske bildet, men det kan ikke helt utelukkes at glysin i seg selv kan være toksisk i høye konsentrasjoner.
Synet på glysin som en inaktiv og biologisk nøytral substans er nok en viktig årsak til den beskjedne plassen i klinisk medisin. Også innen forskning blir de omfattende egeneffektene ofte oversett, eksempelvis når glysin benyttes for å lage isonitrogene kontrolløsninger ved studier av aminosyrer eller peptider (17 ).
Systemisk inflammatorisk responssyndrom
Celler i det ikke-spesifikke immunforsvaret er sentrale for å utvikle systemisk inflammatorisk responssyndrom. Etter aktivering frigjør de en rekke toksiske stoffer som kan gi omfattende skader på vitale biologiske molekyler og strukturer. Det er sannsynliggjort at glysin påvirker signalveiene i alle celler som har glysinreseptorer. I teorien skulle dette i neste omgang beskytte mot overdreven aktivering av immunforsvaret (18 , 19 ). Ved Forsvarets forskningsinstitutt har vi gjennomført dyreeksperimenter og in vitro-studier for å undersøke glysinets evne til å påvirke den inflammatoriske responsen etter traume eller endotoksin (20 ). Foreløpige resultater tyder på en moderat hemmende effekt både på produksjonen av proinflammatoriske cytokiner som TNF-alfa og effektorsubstanser av typen frie oksygenradikaler
Andre mulige bruksområder
Med sin generelt hemmende virkning på leukocyttaktivering og syntese av frie oksygenradikaler er det ikke overraskende at behandling med glysin kan ha positive virkninger ved tilstander der disse stoffene antas å spille en rolle i sykdomsutviklingen. Dette gjelder blant annet leverfibrose, artritt og cancer. I et pågående prosjekt ved Forsvarets forskningsinstitutt har vi funnet at glysin gitt i drikkevannet til rotter signifikant hemmer utviklingen av periodontitt.
