Sepsis utgjør den hyppigste dødsårsaken i intensivavdelinger. Det er utført en rekke randomiserte, kliniske studier hvor man har testet effekten av nye behandlingsprinsipper. En fellesnevner for studiene er at man har gitt spesifikke antistoffer, inhibitorer og antagonister mot endotoksin og sentrale sepsismediatorer. Det er imidlertid ikke påvist noen overlevelsesgevinst. Dette er kanskje ikke så overraskende, tatt i betraktning den komplekse patofysiologien – med interaksjon mellom en rekke mediatorer og kaskadesystemer.
Plasmaferese/plasmautskiftning
Plasmaferese brukes ofte synonymt med plasmautskiftning, men innebærer at man fjerner plasma, som substitueres med en annen løsning, vanligvis albumin. Ved plasmautskiftning fjernes plasma, som erstattes med donorplasma i form av ferskfryst plasma eller lagret flytende plasma. Begge metoder fordrer at plasma separeres fra blodcellene, noe som kan gjøres ved sentrifugering eller filtrasjon. Behandlingen er ikke selektiv og kan derved potensielt fjerne sirkulerende endotoksiner/eksotoksiner og toksiske mediatorer. Ved å erstatte det septiske plasmaet med plasma fra friske givere kan man i tillegg erstatte plasmafaktorer som forbrukes ved sepsis, eksempelvis koagulasjonsfaktorer, komplementfaktorer, immunglobuliner og toksin- og cytokinbindende proteiner. Dermed kan man teoretisk bedre koagulopatien, nøytralisere toksiske mediatorer og optimalisere organismens opsoniske kapasitet og fagocytterende evne.
Den første behandlingen av sepsis med plasmaferese ble rapportert av Sharfman og medarbeidere i 1979 (1). Siden den gang er det publisert en rekke dyreeksperimentelle studier, kasuistikker og kliniske studier. Studiene er imidlertid ikke konklusive med hensyn til hvorvidt behandlingen gir en signifikant overlevelsesgevinst ved alvorlig sepsis og septisk sjokk.
Dyreeksperimentelle studier
Muraji og medarbeidere rapporterte i 1986 økt overlevelse for hundevalper som ble behandlet med plasmautskiftning etter injeksjon av en dødelig dose endotoksin fra Escherichia coli-bakterier. Sju av åtte kontrolldyr døde i løpet av 24 timer, mens seks av seks plasmaferesebehandlede dyr overlevde 48 timer eller mer (2). I en sepsismodell på gris hvor dyrene ble inokulert med en dødelig dose levende E coli-bakterier fant Busund og medarbeidere at plasmautskiftning med albumin gav økt overlevelse og en signifikant reduksjon av plasmanivåene av endotoksin, tumornekrosefaktor (TNF-alfa) og interleukin-1 (IL-1-beta) sammenliknet med ubehandlede kontrolldyr og dyr behandlet med infusjon av ferskfryst plasma (3). TNF-alfa og IL-1-beta er begge implisert som sentrale mediatorer ved septisk sjokk, og TNF-alfa er vist å indusere samme fysiologiske respons som infusjon av endotoksin (4). I den samme modellen fant de at gjentatt plasmautskiftning, så vel som gjentatt plasmainfusjon med ferskfryst plasma, induserte et raskt fatalt sjokk på septiske dyr, mens ikke-septiske dyr var uaffisert (5). Et høyt endotoksinspeil i plasma forut for plasmabehandlingen var assosiert med det raskt progredierende fatale sjokket, som var ledsaget av et signifikant fall i ionisert serum-kalsiumnivå og signifikant økning i terminalt komplementkompleks. Mulige forklaringer på fenomenet ble antatt å være sitratindusert kalsium-deplesjon og komplementaktivering i det tilførte plasmaet (6).
Natanson og medarbeidere induserte sepsis ved intraperitoneal implantasjon av E coli hos hund og sammenliknet en gruppe behandlet med plasmautskiftning med en ubehandlet kontrollgruppe og en gruppe behandlet med placeboferese (sham) (7). Plasmautskiftningsgruppen kom dårligst ut både med hensyn til overlevelse og hemodynamiske markører. De dyreeksperimentelle studiene er således ikke konklusive, noe som kan skyldes spesiesforskjeller mellom forsøksdyrene, forskjeller i eksperimentelt oppsett, sepsisinduksjon og adjuvant behandling i tillegg til plasmaferesen.
Retrospektive kliniske studier
Mer enn 50 individuelle rapporter er publisert de siste 20 årene, hvorav de fleste omhandler pasienter med meningokokksepsis. I perioden 1979 – 89 forelå fire rapporter om vellykket behandling av pasienter med denne tilstanden (1, 8 – 10). Totalt ble 14 pasienter beskrevet, hvorav 12 overlevde. Overlevelsen i disse studiene er høyere enn forventet ut fra pasientenes sykdomsbilde, men antallet er lite og det er ingen kontrollgrupper.
Van Deuren og medarbeidere rapporterte i 1992 erfaring med plasmaferese hos 15 pasienter med meningokokksepsis (11). Mortaliteten i denne gruppen var 20 %, signifikant lavere enn mortaliteten i en historisk kontrollgruppe hvor mortaliteten var 60 %, og signifikant lavere enn predikert ut fra pasientenes Niklasson-skåre (73 %). Gruppen fant også at endotoksinnivået falt signifikant etter plasmaferese, uten at dette var korrelert til utfallet. Året etter publiserte Gårdlund og medarbeidere resultatene fra plasmaferesebehandling av 14 septiske pasienter, hvorav ti hadde meningokokksepsis (12). 11 av pasientene overlevde uten sekvele mot en kalkulert mortalitet på 55 % ut ifra pasientenes APACHE II-skåre. En subgruppe på sju pasienter med septisk sjokk og uttalte petekkier hadde en mortalitet på 14 %, sammenliknet med 38 % i en historisk kontrollgruppe.
Churchwell og medarbeidere rapporterte i 1995 en liknende studie hvor sju av åtte pasienter med meningokokksepsis og disseminert intravaskulær koagulasjon overlevde etter behandling med plasmaferese, mot en forventet mortalitet ut i fra Niklasson-skåre på 88 % (13). De påviste også en rask bedring i koagulasjonsfaktorene. Stegmayr behandlet 27 pasienter med multiorgansvikt, inklusive 23 pasienter med septisk sjokk, med plasmaferese. Han rapporterte en mortalitet på fem av 27 (19 %), signifikant lavere enn predikert mortalitet ut i fra Niklasson-skåre (14). I 2003 rapporterte samme forfatter i en retrospektiv studie med 76 pasienter med progredierende, akutt disseminert intravaskulær koagulasjon og flerorgansvikt en mortalitet på 18 % etter behandling med plasmaferese. Tidligere observert mortalitet for samme kategori pasienter angis til over 80 % (15). Til tross for gode resultater i alle disse studiene begrenses deres verdi av en retrospektiv design, med manglende randomiserte kontrollgrupper.
Prospektive kliniske studier
Fra siste halvdel av 1990-årene er det publisert flere prospektive studier. Berlot og medarbeidere behandlet 12 septiske pasienter med plasmaferese og påviste en signifikant bedring i kardiovaskulære variabler (16). Effekten ble tilskrevet fjerning av sepsismediatorer med negativt inotrope egenskaper. Dette støttes av flere dyreeksperimentelle så vel som humane studier, hvor plasmaferese er assosiert med reduserte nivåer av endotoksin og sentrale sepsismediatorer som TNF-alfa, Il-1-Beta, IL-6 og komplementfragment C3 (3, 10, 17, 18).
I løpet av de siste fire årene er det i tillegg kommet flere randomiserte, kontrollerte studier, men heller ikke disse gir entydige svar på hvorvidt plasmaferese gir en overlevelsesgevinst i sepsisbehandlingen. Reeves og medarbeidere publiserte i 1999 en randomisert multisenterstudie hvor 30 septiske pasienter ble randomisert til plasmautskiftning eller ikke, i tillegg til standard sepsisbehandling (18). Plasmautskiftningen ble utført kontinuerlig over 36 timer med filtrasjonsteknikk, og et volum svarende til tre ganger plasmavolumet ble skiftet ut med et tilsvarende volum ferskfryst plasma/protein- og elektrolyttløsning. De fant ingen forskjell i overlevelse, men pasienter i plasmaferesegruppen hadde en signifikant svekket akutt faserespons og færre sviktende organer. Den største svakheten med studien er det relativt lave antall pasienter som ble inkludert. Studien skiller seg fra de fleste andre studiene ved at det ble benyttet filtrasjonsteknikk.
I en prospektiv pilotstudie fra 2000 som omfattet 43 pasienter med sepsis, ble 19 pasienter behandlet med plasmaferese i kombinasjon med kontinuerlig venovenøs hemofiltrasjon og sammenliknet med en gruppe på 24 pasienter som kun fikk standard sepsisbehandling (19). Forfatterne fant ingen overlevelsesgevinst av plasmaferese i totalmaterialet, men derimot en signifikant redusert mortalitet på 28 % hos plasmaferesebehandlede i en subgruppe med ett- og to-organsvikt. Svakheten med denne studien er også at den har få inkluderte pasienter og at den ikke er randomisert. Den hittil største randomiserte, kontrollerte studien ble publisert av Busund og medarbeidere i 2002 (20). 106 pasienter med alvorlig sepsis eller septisk sjokk ble randomisert til plasmaferese eller ikke, i tillegg til ordinær sepsisbehandling. Et volum svarende til 100 % av pasientenes plasmavolum ble skiftet med en femti-femti-blanding av ferskfryst plasma og 5 % albumin ved hjelp av kontinuerlig sentrifugeringsteknikk. Plasmaferese gav her en signifikant lavere mortalitet, med en absolutt risikoreduksjon på 20 %, og det ble ikke observert alvorlige bivirkninger i tilslutning til plasmaferesebehandlingen. Svakheten med studien er at pasientene i kontrollgruppen var signifikant eldre enn pasientene i behandlingsgruppen, og at det dessuten var signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn til utgangspunktet for infeksjonen. Korreksjon av disse forskjellene i utgangsvariabler med multippel logistisk regresjon reduserte signifikansen i overlevelsen fra 0,05 til 0,07.
Komplikasjoner
Det er rapportert få komplikasjoner i tilslutning til plasmaferesebehandling av septiske pasienter. Potensielt innebærer alle transfusjonsprosedyrer risiko for transfusjonsreaksjoner og overføring av livstruende smittsomme sykdommer som HIV og hepatitt. Videre er det ved enhver invasiv prosedyre en viss risiko for blødningskomplikasjoner. Det er rapportert om to tilfeller av malposisjon av plasmaferesekatetrene, med fatal utgang (9, 11). Øvrige rapporterte bivirkninger ved prosedyren er allergisk reaksjon mot ferskfryst plasma samt forbigående episoder med hypotensjon under selve plasmaferesen (20). Ved utskiftning av store volumer med ferskfryst plasma vil det i tillegg være risiko for sitratindusert hypokalsemi (6).
Konklusjon
De studier som til nå er publisert, gir ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å anbefale plasmaferese som en del av rutinebehandlingen ved septisk sjokk. Plasmaferese bør overveies ved fulminante tilfeller av gramnegativ sepsis. Behandlingen bør da initieres snarest mulig og eventuelt gjentas ved manglende effekt eller forverring av den kliniske tilstanden. Flere forfattere har etterlyst randomiserte, kontrollerte multisenterstudier med tilstrekkelig styrke til å kunne være konklusive (21 – 23). En slik studie vil, foruten å gi svar på om behandlingen gir en overlevelsesgevinst, også måtte søke å gi svar på hvilke subgrupper av septiske pasienter som vil profittere på behandlingen, hva som er det optimale utskiftningsvolum, det optimale antall behandlinger og hvilken erstatningsvæske som er optimal – plasma, albumin, andre kolloidløsninger eller en kombinasjon av disse.
