Epidemiologiske studier og intervensjonsstudier har dokumentert at høyt kolesterolnivå i serum er en vesentlig risikofaktor for aterosklerose og at medikamentell senkning av serum-kolesterol reduserer risikoen for kardiovaskulær sykdom (1, 2). Statinbehandling gir en sikker og effektiv reduksjon av kolesterolnivået hos de aller fleste. Inntil 5 % av pasientene med dyslipidemi vil imidlertid ikke tolerere statinbehandling og en del vil i tillegg ikke nå terapimålet ved slik behandling (3). Resiner, nikotinsyre og kolesterolabsorpsjonshemmere kan erstatte statiner eller kombineres med dem. Hos enkelte pasienter vil heller ikke slik behandling tolereres eller ha god nok effekt (3). Noen former for kombinasjonsbehandling har dessuten potensielt farlige bivirkninger, særlig gjelder dette kombinasjonen av statiner og enkelte typer fibrater, som medfører økt fare for rhabdomyolyse (3). Ekstrakorporeal fjerning av LDL-kolesterolet ved hjelp av aferese er det eneste aktuelle ikke-medikamentelle alternativet.
Aferesebehandling har lite bivirkninger og reduserer nivået av LDL-kolesterol og Lp (a) med 50 – 75 %. Behandlingen utføres vanligvis med en til to ukers mellomrom (4). Aferese er kostnads- og ressurskrevende og vil være indisert hos et begrenset antall pasienter. Hovedindikasjoner er familiær hyperkolesterolemi i homozygot variant eller heterozygot familiær hyperkolesterolemi og etablert koronarsykdom. I disse pasientgruppene er aferesebehandling dokumentert å forebygge død og sykelighet (4 – 6). Det er derfor viktig at aferese er kjent som behandlingstilbud og at aktuelle pasienter får tilbud om slik behandling. I denne artikkelen gis en oversikt over aferesebehandling med utgangspunkt i en pasienthistorie.
Pasienten. Mann, født i 1966. Det var opphopning av hyperkolesterolemi og prematur koronarsykdom hos førstegradsslektninger. Han fikk anstrengelsesutløste brystsmerter 34 år gammel. Arbeidsbelastning utløste brystsmerter og iskemiske forandringer i EKG. Koronar angiografi viste trekarssykdom, og koronar bypass-kirurgi ble gjennomført i 2000. Det ble påvist et totalkolesterolnivå på 10,5 mmol/l, og gentest viste at han var heterozygot for familiær hyperkolesterolemi med mutasjonen C210G. Det ble startet med simvastatin 40 mg x1. Høsten 2000 ble han plaget med smerter i begge lår, etter hvert også i begge overekstremiteter under og etter fysisk aktivitet. Ved undersøkelse var det noe palpasjonsømhet, men det ble ikke påvist forhøyet CK-verdi. Muskelsmertene bedret seg etter seponering av simvastatin. Muskelbiopsi viste mitokondropati som mulig årsak til smertene. Vi vurderte videre statinbehandling som uaktuelt. Det ble deretter startet med colesevalam (et resin), som han foreløpig har tolerert. Verdiene for totalkolesterol holdt seg imidlertid over 10 mmol/l, og det ble derfor i oktober 2002 startet behandling med LDL-aferese med et DALI aferesesystem. Figur 1 viser lipidprofilen gjennom en uke mellom to afereser. Han følte seg etter hvert utilpass etter aferesebehandlingene. Dette bedret seg etter at vi gikk over til å benytte et annet system.
Utvikling av lipidprofil gjennom en uke mellom to afereser. På dag 1 og dag 8 er det prøvetaking før og etter aferesebehandlingen
Teknikker for ekstrakorporeal fjerning av kolesterol
Plasmaferese. Aferese i form av plasmaferese ble første gang beskrevet i 1975. Det gjaldt en pasient med familiær hyperkolesterolemi av homozygot type (4). Den opprinnelige teknikken innebar at plasma ble fjernet og erstattet med albumin og elektrolyttløsning. En ulempe med plasmaferese er at nivået av HDL-kolesterol og andre potensielt nyttige plasmaproteiner reduseres. Tidlig i 1980-årene ble derfor systemet videreutviklet ved at LDL-kolesterol fjernes selektivt fra det utskilte plasmaet (7).
LDL-aferese. Den første metoden for selektiv fjerning av LDL-kolesterol benevnes immunabsorpsjon og innebærer at polyklonale saueantistoffer mot humant apoB100 binder og fjerner LDL-kolesterolet (4). Det første engangssystemet som ble utviklet, benevnes DSA (dekstran sulfatcelluloseabsorpsjon). Det binder selektivt VLDL-kolesterol og LDL-kolesterol ved hjelp av elektrisk ladning. Med HELP-systemet (heparinekstrakorporealt LDL-presipiteringssystem) utfelles LDL-kolesterol ved hjelp av heparin under påvirkning av lav pH (4, 8). En mulig gunstig tilleggseffekt ved HELP-systemet er at nivået av fibrinogen også reduseres (8). Figur 2 illustrerer prinsippet for et LDL-aferesesystem med forutgående plasmaseparasjon (9).
LDL -aferese med forutgående plasmaseparasjon fra KANEKA. Pasientens plasma utskilles ved hjelp av plasmaseparator og pumpes inn i en LDL -absorpsjonskolonne. Når plasma passerer kolonnen, absorberes LDL, Lp (a) og VLDL selektivt ved hjelp av dekstransulfatcellulose. Det er minimal påvirkning av andre plasmakomponenter som HDL og albumin (9)
LDL-aferese uten plasmaseparasjon. DALI-systemet (direkte absorpsjon av lipoprotein ved hjelp av hemoperfusjon) representerte den første metodologien, som innebærer LDL-aferese uten forutgående separasjon av plasma fra blod. Det anvendes en polyakrylbasert LDL-absorber til dette formålet. Det største fortrinnet er rask og enkel kolesterolfjerning (4, 10).
Effekter av aferesebehandling
Reduksjon i LDL-nivå. Tabell 1 gir en sammenlikning av effektene av de ulike aferesesystemene. Tallene angir reduksjon i plasma-lipoproteiner etter avsluttet aferese. Gjennomsnittsverdier i intervallet mellom afereser er angitt i parentes (4).
|
Tabell 1 Maksimal (rett etter behandling) og gjennomsnittlig reduksjon av lipoproteiner ved bruk av ulike aferesesystemer. Tall i parentes angir gjennomsnittlig reduksjon i LDL-kolesterol i intervallet mellom to afereser (4, 8)
|
|
Prosedyre
|
LDL-kolesterol Reduksjon
|
Lp(a) Reduksjon (%)
|
HDL-kolesterol Reduksjon (%)
|
|
Immunabsorpsjon
|
61,9 (52 %)
|
53,3
|
16,2
|
|
Dekstrasulfatabsorpsjon
|
63,7 (49 %)
|
51,0
|
13,7
|
|
Heparin presipiteringssystem
|
59,4 (47,8)
|
67,7
|
16,8
|
|
Direkte absorpsjon med hemoperfusjon
|
77,0 (45 %)
|
63,0
|
13,0
|
Effekter på andre risikoindikatorer enn kolesterol. I en mindre studie er det vist at fullblodsaferese ved bruk av DALI-systemet påvirket både plasmaviskositet, CRP, erytrocyttaggregering og erytrocyttdeformabilitet i gunstig retning (11). Det er videre påvist at endotelfunksjonen bedres umiddelbart etter aferesebehandling. Det er postulert at dette skyldes økt utskilling av nitrogenoksid (NO) som følge av reduksjonen i nivået av LDL-kolesterol og oksidert LDL-kolesterol (4).
Effekter på aterosklerose. Det er nylig dokumentert at aferesebehandling reduserer mengden av koronare kalsifiserte plakk målt med CT-metodikk (12). Aferesebehandlingen medførte en reduksjon i plakkstørrelse på 23 (± 15 %) over en observasjonstid på 29 måneder. Dette er en større reduksjon enn det som er påvist ved statinbehandling (7 – 15 %). I tillegg gav aferesebehandlingen økt tetthet på plakket, noe som blir antatt å implisere et mer stabilt plakk. Det er også observert reduksjon i intima media-tykkelse hos aferesepasienter (13).
Gjennom 1990-årene det blitt utført sju angiografiske studier vedrørende LDL-aferese på pasienter med familiær hyperkolesterolemi og koronarsykdom. I tillegg er det blitt utført en studie på pasienter uten familiær hyperkolesterolemi. De fleste personene i disse studiene ble også medikamentelt behandlet (4). Resultatene er ikke helt entydige. I de to randomiserte undersøkelsene (LAARS og FHRS) ble det ikke vist signifikante forskjeller mellom LDL-aferese kombinert med medikamenter i forhold til medikamentell behandling alene. Motsatt viste undersøkelsen L-CAPS at signifikant flere pasienter med aferesebehandling fikk angiografisk regresjon eller manglende progresjon. En mulig forklaring her er at reduksjonen i LDL-kolesterolnivå i den medikamentelle gruppen i L-CAPS kun var på 34 %, mot 44 % i FHRS-studien og 47 % i LAARS-studien (4). Reduksjonen i LDL-kolesterolnivå må være minst 40 % for å forhindre angiografisk progrediering av koronarsykdom (4, 14).
En metaanalyse av de angiografiske studiene på pasienter med familiær hyperkolesterolemi viser at flere i kontroll- og medikamentgruppen enn i aferesegruppen får angiografisk progrediering, henholdsvis 46 %, 33 % og 18 %. Forskjellene er ikke signifikante, men indikerer at aferese i kombinasjon med medikamenter er mer effektivt enn kun medikamentell behandling (4).
Klinisk bruk av aferesebehandling
Behandling av pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Homozygot familiær hyperkolesterolemi er en sjelden tilstand, og den forventede levealder er på under 30 år uten behandling. I Norge er det for tiden seks homozygote som behandles med aferese (Leiv Ose, personlig meddelelse). Behandlingen har dokumentert livsforlengende effekt, bidrar til tilbakegang av xantomer og motvirker progrediering av aterosklerose (5, 15). Ved å kombinere aferese og medikamentell behandling kan kolesterolnivået selv hos homozygote reduseres til 6 – 10 mmol/l (6, 4). Behandlingen må starte tidlig (6 – 7 års alder) og utføres ukentlig for å forebygge aortastenose og hjerteinfarkt, som er hovedkomplikasjonene ved homozygot familiær hyperkolesterolemi (5).
Behandling av pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi. I en studie ble 130 pasienter med familiær hyperkolesterolemi og koronarsykdom behandlet med medikamenter alene eller aferese og medikamenter i kombinasjon. LDL-nivået ble i gjennomsnitt redusert fra 7,4 mmol/l til 3,1 mmol/l i aferesegruppen og fra 6,0 til 4,3 mmol/l i medikamentgruppen. Ved seksårsoppfølgingen var forekomsten av koronare hendelser redusert med 72 % i aferesegruppen i forhold til forekomsten hos dem som kun fikk medikamenter (6). Denne studien er blitt kritisert fordi den ikke er randomisert og fordi dosene av simvastatin og pravastatin kun var på henholdsvis 10 og 20 mg (4). I en annen prospektiv studie av koronarsyke ble 44 pasienter behandlet ukentlig med HELP-aferese i gjennomsnittlig 15,5 måneder. 73 % fikk klinisk bedring og 16 % klinisk forverring. Angiografisk hadde 40 % økende stenose, 52 % uendret stenose og 8 % viste tilbakegang (7).
Aferesebehandling har lite bivirkninger. I en fem års oppfølgingsstudie av 3 902 behandlinger fikk ca. 4 % bivirkninger, hvorav den vanligste var hypotensjon (6). Hypotensjonen er dels blitt utløst ved bradykinaktivering indusert av ACE-hemmer, og ACE-hemmere skal derfor ikke kombineres med aferesebehandling (6, 7).
Indikasjoner for aferesbehandling
Det er kommet retningslinjer for aferesebehandling fra FDA (Food and Drug Administration i USA). Forutsetningen er adekvat diett og maksimal medikamentell behandling på forhånd (16). Indikasjoner for aferesebehandling ifølge FDA fremgår av ramme 1.
|
Ramme 1
|
|
Indikasjoner for aferesebehandling ifølge FDA (16)
Pasienter med homozygot form for familiær hyperkolesterolemi og LDL -kolesterolnivå > 13 mmol/l Pasienter med heterozygot form for familiær hyperkolesterolemi og LDL -kolesterolnivå > 7,8 mmol/l Pasienter med heterozygot form for familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom og LDL -kolesterolnivå > 5,2 mmol/l |
Disse anbefalingene sammenfaller i hovedsak med retningslinjer som ble utarbeidet av Statens helsetilsyn i midten av 1990-årene. I disse retningslinjene ble det anbefalt at man i Norge på regionsykehusnivå skulle organisere tilbud om plasmaferese/LDL-aferesebehandling som sekundærprofylakse hos utvalgte pasienter ved familiær hyperkolesterolemi.
Aferesebehandling i Norge
Systemene DALI og KANEKA er for øyeblikket dominerende på det norske markedet. I tillegg brukes den opprinnelige formen for plasmaferese, hvor plasmaet utskilles og erstattes med albumin-elektrolytt-løsning. For øyeblikket er det 14 pasienter som får aferesebehandling i Norge. Tre pasienter får tradisjonell plasmaferese, LDL-aferese benyttes hos de resterende 11. Tallene er basert på telefonisk kontakt med dialyseavdelinger og blodbanker ved norske sykehus (tab 2).
|
Tabell 2 Antall pasienter i aferesebehandling i Norge
|
|
Sykehus
|
Antall pasienter i LDL-aferese
|
|
Nordlandssykehuset Bodø
|
1
|
|
St. Olavs Hospital
|
1
|
|
Akershus universitets sykehus HF
|
3¹
|
|
Rørvik
|
1
|
|
Rikshospitalet HF
|
2
|
|
Haukeland Universitets sykehus
|
2
|
|
Sentralsjukehuset i Rogaland
|
1
|
|
Sykehuset Telemark HF
|
1
|
|
Sykehuset i Vestfold – Tønsberg
|
1
|
|
Sykehuset Innlandet HF – Elverum
|
1
|
|
Totalt
|
14
|
|
[i]
|
Det er vanskelig å estimere behovet for aferese i den norske befolkningen. Indikasjonen vil hovedsakelig foreligge hos pasienter med den homozygote formen for familiær hyperkolesterolemi og ved heterozygot familiær hyperkolesterolemi kombinert med etablert koronarsykdom der pasienten ikke tolererer eller har nok kolesterolsenkende effekt av medikamentell behandling. En del pasienter med familiær hyperkolesterolemi har så høy risiko for koronarsykdom at aferesebehandling også kan vurderes i primærprofylaktisk øyemed.
I Norge anslås det å være 15 000 personer med familiær hyperkolesterolemi (17, 18). Flesteparten av disse har behov for kolesterolsenkende behandling, og inntil 50 % av dem som ikke blir adekvat behandlet, vil utvikle prematur koronarsykdom (19). Det er derfor grunn til å anta at flere bør få tilbud om aferesebehandling. Den største begrensningen for slik behandling er at den er ressurskrevende og dyr. Prisen for én behandling anslås til 6 500 kroner pluss personellkostnader. Avhengig av hvilket system som brukes og pasientens grunntilstand vil behandlingen måtte gjentas med en til to ukers mellomrom.
Konklusjon
Aferesebehandling i form av plasmaferese eller LDL-aferese gir en sikker og effektiv reduksjon av kolesterolnivået og Lp (a)-nivået og har dokumenterte effekter på plakkdanning, ateroskleroseutvikling og koronare hendelser. Hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi er det dokumentert livsforlengende effekt. Behandlingen vil overveiende være indisert hos pasienter med familiær hyperkolesterolemi og etablert koronarsykdom. Ut fra blant annet FDAs retningslinjer må man kunne anta at flere norske pasienter bør få tilbud om aferesebehandling.
