Jon Henrik Laake og medarbeidere presenterer i Tidsskriftet nr. 6/2004 (1) sitt syn på behandling av pasienter med alvorlig sepsis med aktivert protein C (Xigris). Vi ønsker å kommentere deres vurdering av studiedesign, forekomst av intrakraniale blødninger og effekt av heparin.
PROWESS-studien var en dobbeltblind, randomisert undersøkelse som ble avbrutt etter anbefaling av en uavhengig sikkerhetskomité grunnet en betydelig effekt på 28-dagersmortaliteten (30,8 % versus 24,7 %). Studiedesignen ble aldri endret. Imidlertid ble det etter godkjenning av FDA laget et protokolltillegg der hensikten var å ekskludere pasienter med høy sannsynlighet for død av andre årsaker enn sepsis. Protokolltillegget førte ikke til to faser i studien. Totalresultatet er bemerkelsesverdig konsistent når man vurderer subgruppeanalyser – med noen få unntak, f.eks. den laveste kvartil av APACHE II-skåre. Laake og medarbeidere (1) henviser til en utdatert og ikke-validert studie som viser intrakranial blødningsrate fra kun 520 pasienter. Basert på data fra 3 628 personer fra kontrollerte og åpne studier som inkluderer pasienter med høy risiko for blødning, for eksempel med meningitt og lavt platetall, var raten for intrakranial blødning i infusjonsperioden 0,7 % (2, 3).
I studien ble pasientene ikke randomisert til heparinbehandling, og det er derfor ikke mulig å vurdere effekt av heparin på effekten av aktivert protein C. Sammenlikning av heparin mot ikke-heparin vil være uttrykk for betydelig seleksjonsbias. Sammenlikning av mortalitetsrater vil kunne vise tilsvarende positiv effekt av heparin, men en slik analyse ville ikke være valid på grunn av seleksjonsbias, samt at det vil være et enveis skifte av pasienter som er i live fra én postbaselinesubgruppe til en annen.
De europeiske legemiddelmyndigheter (EMEA) har etter inngående gjennomgang av all dokumentasjon godkjent preparatomtale og følgende indikasjon for Xigris: Voksne pasienter med alvorlig sepsis og flerorgansdysfunksjon i tillegg til standardbehandling. Konklusjonen fra en gruppe ved et norsk sykehus representert ved Laake og medarbeidere (1) står i klar motsetning til det mange spesialister verden over mener, og ikke minst til nylig publiserte behandlingsretningslinjer (terapianbefalinger fra det norske og det svenske legemiddelverk) og internasjonale foreninger (4).
