I 1995 fikk tre upubliserte studier som viste høyere risiko for venøs tromboembolisme ved bruk av såkalte tredjegenerasjons p-piller (i Norge kun Marvelon), stor oppmerksomhet. Engelske medier hadde fått tilgang til manuskriptene fra disse studiene i god tid før publisering i The Lancet og slo saken stort opp. Nyheten spredte seg raskt til andre land. Engelske, tyske og norske myndigheter var raskt ute med advarsler, mens Food and Drug Administration (FDA) i USA og tilsvarende myndigheter i Australia og Canada ikke anså risikoen stor nok til å anbefale bytte til andre preparater (1). Senere har problemstillingen vært belyst i 16 enkeltstudier og flere metaanalyser (2). Hvordan ser saken ut nå etter at den mest turbulente fasen er over (3)?
De siste to metaanalysene, som er lagt til grunn for europeiske myndigheters siste anbefalinger (4), konkluderer med en relativ risiko for venøs tromboembolisme ved tredjegenerasjons p-piller på 1,7 i forhold til annengenerasjons p-piller (5, 6). Selv om konfunderende faktorer aldri kan utelukkes ved observasjonsstudier, anses slike faktorer ikke å kunne forklare forskjellen (6). Ytterligere observasjonsstudier vil ikke kunne avklare saken (5). Det er heller ikke funnet konsistente forskjeller i de to p-pillegruppenes påvirkning på koagulasjonsmekanismene som kunne ha sannsynliggjort et slikt funn. Forekomsten av venøs tromboembolisme hos fertile kvinner er fem per 100 000, 15 per 100 000 ved bruk av annengenerasjons p-piller og 20 – 30 per 100 000 ved bruk av tredjegenerasjons p-piller, og for gravide 60 per 100 000 per år. Risikoen er størst første året hos førstegangsbrukere. Derfor anbefales ikke bytte av p-piller hvis kvinnen har brukt en tredjegenerasjons p-pille mer enn ett år. Det er viktig å presisere at nytte-kostnad-forholdet anses å være positiv for alle typer p-piller (4).
Debatten om p-piller og risiko for tromboembolisk sykdom har vært omfattende og polarisert. Industristøttede studier har vist at det ikke var forskjell mellom de ulike preparatgruppene, mens uavhengige studier har kommet til motsatt konklusjon (6). Fortsatt debatteres det om det kan være skjevheter som kan slå ut i begge retninger (2). Samtlige studier er observasjonsstudier (pasient-kontroll-studier eller kohortstudier). Ideelt sett burde spørsmålet avklares i et randomisert klinisk forsøk, men en slik studie vil nok aldri bli gjennomført, fordi dette ville kreve ca. 600 000 deltakere i ett år for å oppnå tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en doblet risiko (7). Slike studier vil bli for kostbare og for vanskelige å gjennomføre.
Usikkerheten ved observasjonsstudier er nylig demonstrert i forbindelse med hormonsubstitusjonsbehandling. Resultatene fra mer enn 50 observasjonsstudier som konsistent har vist redusert risiko for hjerteinfarkt, er forkastet i randomiserte studier. Dette bør mane til forsiktighet med hensyn til for bastante konklusjoner, både fra forskere og legemiddelmyndigheter. Særlig når de vitenskapelige data ikke er optimale, bør anbefalinger nyanseres slik at man unngår å skremme befolkningen urimelig. Spesielt viktig er dette når alternativet kan bli prevensjonssvikt og økt antall aborter (2), slik man òg har sett ved flere tidligere negative oppslag om p-pillene. Selv velutdannede har ofte vanskelig for å forstå myndigheters medisinske anbefalinger i denne type saker (8).
Risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag?
Bakgrunnen for utvikling og valg av tredjegenerasjons gestagener (desogestrel og gestoden) var en svakere binding til androgenreseptor og derved en gunstigere effekt på serumlipider og antatt fordelaktig effekt på ateromatøs sykdom, sammenliknet med annengenerasjons gestagener (for eksempel levonorgestrel). Flere studier har vist lavere estimater av risiko for hjerteinfarkt, men ingen viste statistisk signifikante forskjeller. Et slikt funn ville være biologisk plausibelt. I en nylig publisert metaanalyse av sju studier viste tredjegenerasjons p-piller å gi 40 – 55 % lavere risiko for hjerteinfarkt enn det annengenerasjons p-piller representerte (9). Hvis dette funnet kan bekreftes, kan det fortsatt bety at tredjegenerasjons p-piller i sum er sikrere, ettersom dødsfall av ateromatøs sykdom er 10 – 15 ganger hyppigere enn dødsfall av venøs tromboembolisme blant kvinner under 44 år (10).
Enkeltstudier har ikke kunnet skille risiko for hjerneslag mellom annengenerasjons og tredjegenerasjons p-piller (9).
Følger av medieoppslagene
I Norge sluttet ca. 10 % av kvinnene med p-piller etter oppslagene i mediene, og aborttallene ved de største norske sykehusene steg med nesten 8 % det første halve året (11). Nedgangen var forbigående, og økningen på årsbasis ble lavere (12, 13). I Storbritannia gikk bruken av tredjegenerasjons p-piller ned med 75 %, aborttallene økte med 10 – 15 %; blant tenåringer opptil 70 %. En forventet nedgang i forekomsten av venøs tromboembolisme, forutsatt at annengenerasjons p-piller virkelig medførte lavere risiko, ble ikke funnet (14). En senere analyse av samme data, foretatt av andre forskere, viste motsatt resultat (15). Uenigheten førte til en lang og opphetet debatt om presisjon og problemer ved farmakoepidemiologiske studier (16).
Det har vært satt spørsmålstegn ved selve inndelingen av p-piller i generasjoner, fordi inndelingen av gestagenene i de første studiene ikke var konsistent. P-piller inneholdende norgestimat som gestagen, ble klassifisert dels som annengenerasjons og dels som tredjegenerasjons p-piller i de ulike studiene. Det finnes ingen strikte biokjemiske, metabolske eller kliniske kriterier for en slik inndeling. Den vitenskapelige komiteen i Verdens helseorganisasjon har vært imot en slik klassifikasjon, noe som er gjentatt i en senere konsensusuttalelse (17). Som en konsekvens av dette er de sist introduserte p-pillene med nye gestagener ikke klassifisert som en spesiell generasjon. Dette gjelder for eksempel Yasmin, som inneholder et nyutviklet gestagen, drosperinon, som skiller seg fra de andre gestagenene ved å ha en partiell antimineralkortikoideffekt.
I Tyskland gikk produsentene av tredjegenerasjons p-piller til sak mot myndighetenes restriksjoner med påstand om at restriksjonene var usaklige. Legemiddelfirmaene vant frem i retten, restriksjonene ble opphevet, og firmaene ble tilkjent erstatninger på mange millioner euro. I Sverige gikk kvinner som hadde fått venøs tromboembolisme under bruk av tredjegenerasjons p-piller, til sak mot produsenten. Men søksmålet ble etter lang tids forberedelse trukket. I Storbritannia gikk over 100 kvinner til sak mot tre legemidddelfirmaer, men saken ble avbrutt i Høyesterett etter 42 dagers forhandlinger, fordi dommeren mente han hadde hørt nok. Partene var på forhånd enig om at en fellende dom krevde sannsynlighetsovervekt for at tredjegenerasjons p-pillene gav økt risiko. Dom ble avsagt i august 2002. En viktige premiss for dommen var at risikoen måtte være minst fordoblet for å gi juridisk grunnlag for erstatning (16, 18). Høyesterett avviste at det var økt risiko for tromboembolisme ved tredjegenerasjons p-piller, basert på metaanalysen som viste relativ risiko på 1,7. Til sammenlikning er relativ risiko for dødsfall av koronar hjertesykdom blant kvinnelige røykere i fertil alder i størrelsesorden 10 – 20. Høyesterett fastslo at de farmakoepidemiologiske data i denne saken spriket for mye til at de kunne tillegges avgjørende vekt.
|
Tabell 1 Utviklingen av p-piller – ulike generasjoner
|
|
Førstegenerasjon
|
|
Høye østrogendoser (>= 50 µg etinyløstradiol). Gestagener: noretisteron, noretisteronacetat, etynodioldiacetat, lynestrenol
|
|
Annengenerasjon
|
|
Lavere østrogendoser (<= 35 µg etinyløstradiol). Nye gestagener med høyere progesteronbinding: norgestrel, levonorgestrel
|
|
Tredjegenerasjon
|
|
Nye gestagener med lavere androgenbinding: desogestrel og gestoden
|
