Vitamin- og mineraltilskudd – nødvendig for god helse?

Vitamin E og hjerte- og karsykdommer

Fra 1980 og frem til i dag har kunnskapen økt betydelig om hvordan «friradikalprosesser» er involvert i en rekke patologiske tilstander i kroppen. På grunnlag av celle- og dyrestudier er det i dag gode holdepunkter for å hevde at danning av reaktive oksygenforbindelser kan være viktige patogenetiske mekanismer ved sykdommer som involverer betennelse, oksidasjon og mutasjoner og at de dermed kan påvirke utviklingen av f.eks. hjerte- og karsykdommer og kreftsykdommer. I kjølvannet av denne forskningen har interessen økt for kostfaktorer som på ulike måter kan tenkes å motvirke friradikalprosesser, som vitamin C, vitamin E, betakaroten og sporstoffet selen. Vitamin E, som avbryter kjedereaksjoner av peroksidasjon av fettsyrer, blir i markedsføring anbefalt i store doser for bl.a. for å sinke aldringsprosessen og for å beskytte mot hjerte- og karsykdommer.

To store epidemiologiske observasjonsstudier fra tidlig i 1990-årene med henholdsvis 87 000 kvinner og 40 000 menn viste at konsum av vitamin E- tilskudd var assosiert med 41 % og 37 % redusert risiko for hjerte- og karsykdommer (1, 2). I begge studiene var det store doser vitamin E-tilskudd som var avgjørende, dvs. tilskudd på 100 mg eller mer per dag, mens vitamin E fra multivitamintilskudd eller mat ikke hadde noen signifikant effekt. Observasjonstudiene ble av mange tatt som «bevis» for at hypotesene generert fra celle- og dyrestudier var riktige. Men holder disse funnene?

Observasjonsstudier kan ha en rekke feilkilder som det kan være umulig å kontrollere for. Det er blant annet ikke usannsynlig at mennesker som tar høye doser av vitamin E-tilskudd også på andre måter har en livsstil som gir redusert risiko for hjerte- og karsykdommer. Selv om forskerne prøvde å korrigere for slike faktorer (røyking, alder m.m.), kan ukjente forhold (konfunderende faktorer) ha påvirket resultatet.

Basert på søk i den medisinske databasen PubMed finner vi at det de siste ti årene er blitt publisert resultater fra sju større randomiserte intervensjonsstudier der placebo eller vitamin E er blitt gitt til deltakerne i doser på 50 – 800 mg/dag, jf. tabell 1 (3 – 11). En metaanalyse av de fire første av disse studiene viser at den relative risikoen (RR) for hjerteinfarkt, apopleksi eller kardiovaskulær død etter 1 – 5 år er 0,97 (0,92 – 1,02), dvs. at vitamin E ikke har noen effekt (6). Dersom de tre sistnevnte studiene inkluderes (de ble publisert etter metaanalysen), kommer man enda nærmere en RR på 1,0. Det er derfor ingen holdepunker for å anbefale friske personer eller pasienter med hjerte- og karsykdommer å ta kosttilskudd med vitamin E i doser utover det nivå som man får gjennom et riktig kosthold, dvs. 8 – 10 mg/dag.

Dokumentasjon av effekt

Selvsagt kan ikke resultatene fra vitamin E-studiene overføres til andre vitaminer og mineraler. Men studiene, og metaanalysen av dem, gir oss en illustrasjon av forventninger som ikke ble innfridd i kontrollerte, randomiserte studier. Det var et godt vitenskapelig rasjonale for å tro at vitamin E ville virke preventivt i forhold til hjerte- og karsykdommer. Tilsvarende godt rasjonale var det for bruk av den vegetabilske formen av vitamin A, betakaroten, i kreftforebyggende sammenheng. Men heller ikke dette vitaminet har innfridd forventningene når det er blitt testet i store, randomiserte og kontrollerte studier. To av tre store intervensjonsstudier viste tvert imot en økt risiko for lungekreft hos røykere som fikk betakaroten (11, 12).

Dette lærer oss at før man går ut og anbefaler tilskudd av vitaminer og mineraler, bør det foreligge randomiserte, kontrollerte studier på mennesker. Lovende resultater fra f.eks. cellestudier og dyreforsøk er ikke nok til å legitimere økt inntak for mennesker – heller ikke rene observasjonsstudier (prospektive studier eller pasient-kontroll-studier). Derfor vil det alltid ta lang tid fra en hypotese fremsettes til såpass sikre konklusjoner kan trekkes at de kan danne utgangspunkt for generelle råd til befolkningen.

Gradvis ser vi konturene av en internasjonal konsensus om kjørereglene vi bør følge for å kunne si at en sammenheng er godt nok dokumentert til at den kan gi grunnlag for (kostholds)råd. I 1970-årene ble Cochrane-biblioteket etablert. Der la man vekt på å utvikle metaanalyser med klare kriterier for hvilke krav som måtte legges til grunn før en studie ble funnet verdig til å inngå i metaanalysen. Gullstandarden er randomiserte, kontrollerte studier. Disse egner seg godt til utprøvning av kosttilskudd, men har store begrensinger i forhold til kostforsøk (13). I Norge har Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten lagt ned mye arbeid i metodekrav. Nylig har American Institute of Cancer Research foreslått en fremgangsmåte som har fått vid aksept (13). En vurdering vil følgelig baseres på konsistens, styrke og kvalitet av epidemiologiske studier, kombinert med biologiske forklaringsmodell(er) og dyre- og laboratoriestudier. Ved vurdering av behov for kosttilskudd bør også vitamininntaket fra basiskostholdet alltid beregnes.

Etablering av øvre tolerable inntaksverdier

I 1996 inkluderte Nordiska näringsrekommendationer for første gang øvre inntaksverdier for vitaminer og mineraler (14). I USA, der det er et mindre restriktivt regelverk for berikning enn hos oss, har man også innsett faren for at et høyt inntak av kosttilskudd og et stort antall berikede matvarer kan få negativ effekt på helsen. Dette har resultert i etableringen av «upper intake levels» av vitaminer og mineraler (15). Det samme gjelder EU, der Scientific Committee on Food har arbeidet med risikovurderinger av vitaminer og mineraler i en årrekke (http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf).

Øvre inntaksnivå er ikke et anbefalt inntaksnivå, men et estimat av det høyeste nivå av totalinntak vi kan ha av et vitamin eller mineral uten kjent negativ helseeffekt. Negativ effekt defineres etter WHOs kriterier (16). Øvre inntaksverdi er ikke basert på dosen som gir klare toksiske symptomer, men på laveste dose som gir skadelig effekt eller høyeste dose som ikke gir slik effekt. Dette inkluderer dosen som påvirker absorpsjon, omsetning eller utskilling av minst ett annet stoff med negative helseeffekter til følge. Sink f.eks. tåles i doser på opptil 500 mg/dag i månedsvis uten at toksiske effekter som sådanne er påvist, men allerede ved 50 mg/dag er det påvist redusert opptak av kopper og jern, fordi stoffene konkurrerer om samme opptaks- og transportmekanismer. For å ha noe sikkerhetsmargin er derfor øvre inntaksnivå satt til 25 mg/dag.

I mange tilfeller mangler vi systematiske data for mennesker, og det har vært nødvendig å ekstrapolere fra dyreforsøk. I tillegg er det et element av skjønn i vurderingen. Resonnementene som ligger til grunn for øvre grense er nøye gjort rede for. Fravær av rapporter i vitenskapelig litteratur om uheldige helseeffekter av høye doser av et vitamin eller mineral holder ikke som dokumentasjon for fravær av negativ helseeffekt. Det kreves studier som sannsynliggjør at slike effekter ikke forekommer under øvre inntaksgrense. I lys av de mange utfordringene ved fastsettelse av øvre inntaksverdier er det påfallende at både de nordiske landene, EU og USA, med få unntak, har kommet frem til verdier som ligger svært nær hverandre (tab 2) (17, 18). Etter hvert som ny kunnskap og striktere prosedyrer for utvikling av øvre grenser fremkommer, har tendensen vært at øvre tolerable verdier justeres nedover, dvs. at avstanden fra nok til for mye minker.

En oversikt over nordiske, europeiske og amerikanske anbefalte og øvre inntaksverdier er gitt i tabell 2. Mer detaljerte beskrivelser av hvordan disse inntaksverdiene er fremkommet finnes også (15, 19).

Farlig å overskride?

Øvre inntaksverdier representerer ingen absolutt grense, men overskrides nivået, øker risikoen for negative helseeffekter, igjen illustrert ved vitamin E. Vitamin E er eksempel på et «harmløst» vitamin der øvre inntaksgrense trolig vil bli justert nedover. I dag ligger øvre inntaksverdi 30 ganger høyere enn anbefalt daglig inntak. Vitamin E kan hemme K-vitaminavhengig karboksylering av proteiner som protrombin og osteokalsin. Det er en gammel observasjon at vitamin E nedsetter trombocyttadhesjon og aggregasjon, reduserer de vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorene og kan fremkalle blødninger, særlig ved vitamin K-mangel (20). I tillegg hemmer høye doser vitamin E cyklooksygenase og dermed danning av tromboksan. Derfor har det vært anbefalt å måle protrombintid hos pasienter med mulig K-vitaminmangel, og ved mulige koagulopatier, hvis de tar kosttilskudd med høye doser vitamin E (21).

I lys av dette har man derfor i de store intervensjonsstudiene i tabell 1 undersøkt forekomsten av blødninger. I ATBC-studien fant man at 50 mg vitamin E/dag resulterte i signifikant høyere (62 %) forekomst av intracerebrale blødninger enn i placebogruppen (11), og det var 145 % økning blant hypertensive menn. I den samme studien fant man videre at vitamin E hyppigere fremkalte gingivalblødninger, særlig hos dem som samtidig tok acetylsalisylsyre. I flere av de andre intervensjonsstudiene så man også flere fatale blødninger i vitamin E-gruppen enn i placebogruppen (7, 8), selv om den høyere forekomsten ikke var statistisk signifikant i den enkelte studie. I CHAOS-studien var det 18 % høyere dødelighet av hjerte- og karsykdommer i vitamin E-gruppen enn i placebogruppen (4).

Gir variert og sunn kost alltid nok?

Det er fortsatt mange uavklarte spørsmål når det gjelder vår forståelse av sammenhengene mellom kosthold og helse. Vi vet at mennesket er svært tilpasningsdyktig og kan opprettholde god helse på et utall forskjellige typer kosthold. En rekke epidemiologiske studier viser at høyt inntak av grønnsaker og frukt er klarest forbundet med redusert risiko for sykdom, spesielt kreft og hjerte- og karsykdommer. Sosial- og helsedirektoratet har gode holdepunkter for å anbefale «fem om dagen» (13).

Gjennomsnittsinntaket av vitaminer og mineraler i Norge avviker ikke vesentlig fra anbefalt inntak av næringsstoffer (22), bortsett fra vitamin D. Noen grupper kvinner i fertil alder kan få for lite jern og folat. Samtidig er vi langt fra «fem om dagen» (23), vi kan godt spise mer fisk, spise magrere, og andelen energi fra sukker er altfor høy. Dette peker mot at det fortsatt er et stort forebyggende potensial i kostholdet vårt selv om inntaket av vitaminer og mineraler er noenlunde tilfredsstillende.

Kan kosttilskudd forebygge sykdom?

Kvinner som planlegger graviditet, anbefales å ta 400 µg folat daglig. En viss andel kvinner i fertil alder har lave jernlagre, og bør ta et lavdose jerntilskudd profylaktisk. I tillegg anbefales alle å ta tran. Dette er velbegrunnede råd basert på historiske erfaringer med jernmangelanemi og rakitt og – i nyere tid – studier som viser at folat reduserer risikoen for nevralrørsdefekter.

Mange eldre, syke og slankere, samt «kresne» barn og ungdommer, spiser for lite eller for ensidig til å dekke minstebehovet for en del næringsstoffer. Disse kan ha nytte av et multivitaminmineraltilskudd. Flere studier viser at eldre holder seg friskere og har bedre kognitiv funksjon når de daglig tar en multivitaminmineraltablett. Enkelte typer vegetarkost, særlig der hvor man utelater alle melkeprodukter i tillegg til kjøtt, fisk og egg, krever stor kunnskap om ernæring for at man skal unngå mangelsykdommer, og visse vitaminer (D, B₂ og B₁₂) og mineraler (sink og jern) bør tas som supplement. For alle andre er den beste koststrategien for å opprettholde god helse å velge fornuftig fra et stort utvalg matvarer, men særlig rikelig fra gruppene frukt, grønnsaker, grove kornvarer, belgvekster og fisk. Hvis man ønsker, vil en multivitaminmineraltablett daglig ligge godt under de øvre inntaksverdiene som er beskrevet i tabell 2.

Kosttilskudd brukt terapeutisk

Bruken av vitaminer, mineraler og andre kosttilskudd er utbredt innen alternativ medisin. I 1979 introduserte den dobbelte nobelprisvinner Linus Pauling begrepet «ortomolekylærterapi», der kosttilskudd brukes i større doser enn anbefalingene ved behandling av sykdom (24), dvs. farmakologisk bruk. Han anbefalte blant annet store doser vitamin C mot forkjølelse. Senere randomiserte, kontrollerte studier hos mennesker (25) har vist at vitamin C ikke har noen eller en begrenset effekt ved forkjølelse.

I en artikkel av Ames og medarbeidere (26) omtales 50 genetiske sykdommer/polymorfier som har vært forsøkt behandlet med store doser vitaminer. Artikkelen kan betraktes som en oppsummering av nåværende og tidligere hypoteser knyttet til de nevnte sykdommene, men er langt fra tilstrekkelig dokumentasjon.

De fleste anbefalinger som ikke kommer fra anerkjente vitenskapelige organisasjoner eller myndigheter, er basert på få eller manglende data kombinert med spekulasjoner og antakelser om mulig biokjemisk virkningsmekanisme. Vi må likevel være åpne for at det i fremtiden vil kunne komme dokumentasjon for at større doser av enkeltvitaminer eller mineraler vil kunne påvirke noen sykdomsforløp positivt. Flere antioksidanter har vist lovende resultater i pilotstudier, B-vitaminer testes i forbindelse med flere depressive lidelser og for eksempel magnesium kan ha både forebyggende og terapeutisk potensial i forbindelse med preeklampsi. Uansett om lovende forstudier blir bekreftet eller ei, vil det alltid påhvile terapeuter som anbefaler eller ordinerer store doser enkeltnæringsstoffer et stort ansvar med hensyn til oppfølging og overvåking av pasienten med tanke på uheldige helseeffekter.