Basert på spørreundersøkelser og salgstall av p-piller i Norge i 2002 antar man at 225 000 eller 20 % av fertile norske kvinner (i aldersgruppen 15 – 49 år) bruker p-piller (1, 2). Som for andre legemidler finnes det også for p-piller interaksjoner som kan være av klinisk betydning. Det er velkjent at enzyminduserende legemidler som karbamazepin, fenobarbital og rifampicin øker metabolismen av etinyløstradiol, østrogenkomponenten i p-piller. Denne interaksjonen medfører lavere konsentrasjon av etinyløstradiol, noe som kan gi gjennombruddsblødninger og nedsatt graviditetsbeskyttelse. Det er mindre kjent at det også finnes dokumentasjon for at p-piller selv kan påvirke effekten av andre legemidler (3).
Effekter av etinyløstradiol på leverenzymene
I leveren metaboliseres legemidler hovedsakelig via oksidering gjennom cytokrom P-450-systemet (CYP-systemet) og/eller kobling med glukuronsyre gjennom uridindifosfatglukuronyltransferase (UGT, noen ganger forkortet UDPGT) (fig 1). CYP-systemet består av mange isoenzymer, hvorav CYP1A2, CYP3A4 og CYP2D6 er viktigst (4). Det finnes også flere UGT-isoenzymer. Mens metabolismen av etinyløstradiol er avhengig av bare noen få isoenzymer, påvirker etinyløstradiol selv et langt større antall isoenzymer. Det foreligger dokumentasjon for at aktiviteten til mange CYP-isoenzymer hemmes av etinyløstradiol, mens aktiviteten til UGT1A1 og 1A4 induseres, altså økes (5 – 11).
Hovedtyper av metabolisme av legemidler og antatt effekt av etinyløstradiol. CYP: Cytokrom P-450-systemet; UGT: uridindifosfatglukuronyltransferase
Legemidler som påvirkes av etinyløstradiol
Nedenfor er det gjengitt data som viser at metabolismen av legemidler kan påvirkes av p-piller. I noen tilfeller dreier det seg bare om enkeltkasuistikker, i andre tilfeller om systematiske studier. Ikke alle de oppførte interaksjonene kan derfor anses som etablert.
Acetylsalisylsyre
P-pillebrukere metaboliserer acetylsalisylsyre 1,5 ganger raskere enn kvinner som ikke bruker p-piller (12). Selv om det er lite sannsynlig, kan dette hos noen pasienter likevel gi behov for høyere doser, f.eks. ved migrene.
Amitriptylin
Den gjennomsnittlige serumkonsentrasjonen hos p-pillebrukere var nesten dobbelt så høy som hos kontrollpasienter (13). Dette vil trolig medføre økt risiko for bivirkninger hos noen pasienter.
Benzodiazepiner
I en studie var metabolismen til oksazepam og lorazepam henholdsvis 3,5 og fem ganger høyere hos kvinner som tok p-piller (14). I en annen studie var den CYP-formidlede metabolismen til alprazolam signifikant langsommere hos p-pillebrukere (15). Andre studier viser at også metabolismen til diazepam og nitrazepam hemmes (16, 17). Mens det i de fleste tilfeller dreier seg om forandringer i størrelsesorden 25 – 30 %, noe som neppe vil gi kliniske konsekvenser, er forandringen i oksazepam-metabolismen så stor at man må anse den som klinisk signifikant.
Bupropion
Bruk av p-piller reduserer den CYP2B6-formidlede hydroksyleringen av bupropion med 31 % (7). En reduksjon av metabolismen i denne størrelsesorden er innenfor den normale biologiske variasjonen og vil neppe få klinisk betydning.
Ciklosporin
I tre tilfeller er det rapportert en betydelig økning i serumkonsentrasjonen av ciklosporin, i en av dem omtrent en fordobling. I to tilfeller viste pasientene klare tegn til hepatotoksisitet (18 – 20). På grunn av faren for eventuell nefrotoksisitet kan det derfor være grunn til å følge opp med ekstra serumkonsentrasjonsmålinger hos kvinner som begynner eller slutter med p-piller.
Fibrater
Metabolismen til klofibrat, som ikke lenger foreskrives så ofte, var 1,5 ganger raskere hos kvinner som brukte p-piller enn hos kvinner som ikke brukte dem. Forfatterne tolker at dette skyldes indusert glukuronidering (21). Det er fullt mulig at en slik forandring kan ha kliniske konsekvenser. Siden man ikke kan utelukke en klasseeffekt, bør man også være forsiktig med andre fibrater som bezafibrat og gemfibrozil.
Klorpromazin
En pasient som ble behandlet med klorpromazin, fikk uttalte ekstrapyramidale bivirkninger fire dager etter oppstart med p-piller. Serumkonsentrasjonen av klorpromazin var da omtrent seks ganger høyere enn tidligere (22). En så stor forandring ser man sjelden utelukkende som en følge av en legemiddelinteraksjon, og man må derfor anta at en eller annen form for uregelmessig inntak kan ha vært med i bildet.
Klozapin
I en studie var serumkonsentrasjonen av klozapin 1,5 ganger høyere ved samtidig bruk av p-piller (23). Klozapin viser uansett stor interindividuell variabilitet i konsentrasjons-/doseforhold, men det kan likevel ikke utelukkes at en slik forandring kan indusere bivirkninger og nødvendiggjøre dosereduksjon, spesielt hos pasienter med en serumkonsentrasjon som allerede ligger i den øvre delen av referanseområdet.
Koffein
Koffein brukes sjelden som legemiddel, men har en rekke ønskede og uønskede farmakologiske effekter, slik som sentral stimulering, økt diurese, takykardi, blodtrykksstigning, hodepine etc. P-piller hemmer den CYP1A2-medierte metabolismen av koffein, noe som kan føre til en fordobling av serumkonsentrasjonen (24 – 26) og dermed forsterke både koffeinets ønskede og uønskede virkninger. For eksempel kan hodepine etter oppstart med p-piller muligens like gjerne skyldes en forsterket effekt av koffein som p-pillen i seg selv.
Lamotrigin
Kliniske studier har vist at serumkonsentrasjonen av lamotrigin omtrent halveres hos pasienter som bruker p-piller (27). Siden lamotrigin brukes av pasienter med epilepsi eller med bipolar lidelse kan dette ha alvorlige konsekvenser. Dosejustering av lamotrigin er nødvendig.
Morfin
Kvinner som bruker p-piller, bryter ned morfin omtrent dobbelt så raskt som kvinner som ikke bruker p-piller (28). Det er uklart om dette vil gi endret klinisk effekt, men man bør regne med økt morfinbehov.
Metoprolol
I en studie med 100 kvinner økte plasmakonsentrasjonen med 50 % hos p-pillebrukere (29). Hos enkelte pasienter må man derfor regne med bivirkninger som krever dosejustering.
Omeprazol
Metabolismen er omtrent 40 % langsommere hos p-pillebrukere (6). En forandring i denne størrelsesorden vil neppe få kliniske konsekvenser.
Paracetamol
Paracetamol utskilles 1,5 ganger raskere av kvinner som bruker p-piller (30, 31). Dette skyldes økt glukuronidering. Vanligvis doseres paracetamol etter behov. Denne interaksjonen er derfor i utgangspunktet ikke kritisk.
Propranolol
Metaboliseringen via glukuronidering av propranolol var 1,7 ganger raskere hos ni unge kvinner etter at de tok etinyløstradiol (32). Dette vil neppe gi kliniske konsekvenser.
Prednisolon
Sammenliknet med kontrollpersoner var den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av prednisolon 2,3 ganger høyere hos kvinner som samtidig brukte p-piller. Disse kvinnene viste også en signifikant høyere kortisolsuppresjon, noe som indikerer at denne interaksjonen er klinisk signifikant (33). Man må regne med at også andre glukokortikoider kan påvirkes på samme måte.
Teofyllin
I en studie var halveringstiden til teofyllin 35 % lengre hos kvinner som brukte p-piller (34). Teofyllin har liten terapeutisk bredde, og en økning i serumkonsentrasjonen på 35 % vil øke risikoen for bivirkninger.
Konklusjon
P-piller kan påvirke metabolismen av andre legemidler på forskjellige måter. Dokumentasjonen i mange av rapportene er usikker, men i noen tilfeller (lamotrigin, cyklosporin, benzodiazepiner, prednisolon) er det liten tvil om at interaksjonen med p-piller vil kreve dosejustering. Serumkonsentrasjonsmålinger er en del av kvalitetskontrollen av den farmakologiske delen av behandlingen. Det er derfor også viktig for laboratoriets vurdering av prøvesvaret at det alltid angis på rekvisisjonen om pasienten bruker p-piller, helst med preparatnavn. Det er et kjent fenomen at mange kvinner ikke forteller om de bruker p-piller når de blir spurt om de bruker andre legemidler, fordi de ikke anser p-piller som et «ordentlig» legemiddel. Det er derfor nyttig å spørre pasienten eksplisitt om hun bruker p-piller.
