Overdiagnostisering ved kreftscreening kan defineres som påvisning av svulster som ellers aldri ville blitt oppdaget i pasientens levetid. Da mammografiscreening ble innført i Norge og Sverige, økte brystkreftinsidensen i de inviterte aldersgruppene med rundt 50 % uten at det kom noen vesentlig reduksjon i brystkreftinsidensen når kvinnene ikke lenger inviteres til screening (1 ). Dette indikerer at hver tredje brystkreftdiagnose i de inviterte aldersgruppene representerer mammografiindusert overdiagnostisering (1 ).
I denne artikkelen illustrerer vi at problemet med mammografiindusert overdiagnostisering blir enda mer alvorlig når man tar hensyn til at insidenstallene i tillegg til å inkludere svulster som oppdages ved screening, også inkluderer svulster som påvises mellom screeningundersøkelsene (intervallkreft) og svulster som påvises hos kvinner som ikke møter til screening.
Materiale og metode
I Norge startet mammografiscreeningen som et prøveprosjekt i Akershus, Oslo, Rogaland og Hordaland (40 % av landets befolkning). I disse fire fylkene er kvinner i alderen 50 – 69 år blitt invitert til screeningundersøkelse hvert annet år fra og med 1996 – 97 (160 000 i første runde). I figur 1 vises brystkreftinsidenser før start med screening (1991 – 95), utenom screeningprogrammet i 1996 – 99 (de som ikke møtte til mammografiscreening pluss tilfeller oppdaget før første runde med screening) og for dem som møtte til mammografiscreening i andre runde (1998 – 99) og tredje runde (2000 – 01) (1 , 2 ). Data for 1996 – 2001 er hentet fra evalueringen av prøveprosjektet (3 ) og fra Kreftregisteret.
Brystkreftinsidens i aldersgruppen 50 – 69 år i prøvefylkene. Søylene til venstre viser henholdsvis insidens før screeningprogrammet startet og for prøveperioden 1996 – 99 hos uscreenede kvinner. Søylene til høyre viser insidens hos de fremmøtte ved andre og tredje screening. Disse søylene er delt opp for å illustrere de ulike kategoriene omtalt i artikkelteksten. Raten av intervallkreft er konstant over tid (2 ) og vi kan derfor anta at raten av intervallkreft i fjerde søyle er som i tredje søyle. Vertikal strek i hver søyle viser 95 % konfidensintervall. Begrunnelse for å betrakte all insidens over 200 per 100 000 som overdiagnostisering, er at det ikke var en statistisk signifikant reduksjon av insidens i aldersgruppen 70 – 74 år for 2000 – 01 til tross for at de fleste i denne aldersgruppen hadde vært invitert til screening to ganger (1 )
Overdiagnostisering kan beregnes som insidensøkning i andre og tredje screeningrunde fordi reduksjonen i kreftforekomst over 69 år etter to runder med screening er liten og ikke signifikant. En beskrivelse av beregningen finnes i nettversjonen av denne artikkelen (e-ramme 1) (1 , 3 – 6 ).
Ramme 1
Beregning av overdiagnostisering ved mammografi og gjennomsnittlig fremskyndingstid
Overdiagnostisering estimeres som en insidensrate, men kan også fortolkes som en andel ved å sammenlikne med observert insidens. Vi har tidligere estimert overdiagnostisering for hele aldersgruppen 50 – 69 år i prøvefylkene (1 ). Her beregner vi først overdiagnostisering blant dem som faktisk møter frem til mammografiscreening. Deretter viser vi hvordan man regner ut overdiagnostisering i selve screeningprogrammet (overdiagnostisering justert for intervallkreft).
Overdiagnostisering blant dem som går til mammografiscreening
La L være insidens i prøvefylkene. La ΛM og ΛE være insidens blant dem som går til mammografiscreening og dem som ikke går. Rundt 75 % går til mammografiscreening (3 ), og da kan Λ skrives som
Λ = 0,75 ΛM + 0,25 ΛE . Likning nr. 1
Overdiagnostisering kan regnes ut på samme måte som man har regnet ut overdødelighet av kreft (4 ). La ΛM være observert insidensrate, la E være forventet insidens og la F være insidens til dem som får fremskyndet diagnosen med en screeningrunde eller mer. Overdiagnostisering regnes ut som
O = ΛM – E – F. Likning nr. 2
Her kan ΛM enten estimeres direkte fra Ertzaas og medarbeidere (3 ) eller indirekte fra likning nr. 1. Forventet insidens E kan enten beregnes som insidens før screening, eventuelt med en fremskriving av en pågående økning (1 ), eller ved å benytte insidensen i en sammenliknbar populasjon som ikke screenes. Vi har vist at insidensen i andre og tredje screeningrunde er lik, og at det er en 11 % ikke-signifikant reduksjon i brystkreftinsidensen etter 69 år i Norge (1 ). Reduksjon i insidens i tredje år etter screening var 18 % i Storbritannia (5 ) og er trolig mindre i Norge – det er derfor man screener hvert annet år. Dette betyr at for kvinner med invasiv kreft er det tilnærmet ingen som får fremskyndet diagnosetidspunktet med mer enn én screeningrunde ved å møte til mammografi. Insidensen av svulster som blir diagnostisert én screeningrunde tidligere fordi kvinnene møter til mammografi, kan dermed beregnes som
F₁ = Λ 1 – Λ 2 , Likning nr. 3
hvor Λ 1 og Λ 2 er insidens i henholdsvis første og andre screeningrunde. Når man skal regne ut F₁ blant dem som går til mammografiscreening, kan man enten bruke ratene fra Ertzaas og medarbeidere (3 ) eller man kan bruke likning nr. 1 over for å justere insidensratene i likning nr. 1. Hvis man bruker ratene til Ertzaas og medarbeidere, får man 3 % mindre overdiagnostisering enn om man bruker våre estimater (1 ). Dette skyldes at noen av dem som ble diagnostisert i første screeningrunde, trolig ble registrert i 1998, og at det ikke er de samme som møter til hver runde.
Et mål på overdiagnostiseringen blant dem som går til screening er altså insidens i andre eller tredje screeningrunde minus forventet insidens (1 ).
Overdiagnostisering justert for intervallkreft
Wang og medarbeidere (6 ) fant at mange brystkrefttilfeller ble oppdaget i intervallet mellom screeningundersøkelsene. Insidensen av slik «intervallkreft» tilsvarte ca. 50 % av brystkreftinsidensen i en uscreenet populasjon. Insidens av intervallkreft (IC) er dermed rundt 100 per 100 000. Raten er omtrent lik det man fant i England, Nederland, Stockholm og Australia, men dobbelt så høy som i den svenske WE-studien (5 ). Hvis man ønsker å studere andelen overdiagnostiserte tilfeller ved selve screeningundersøkelsen, må man sammenlikne O med (ΛM – IC).
Beregning av fremskyndingstid ved mammografi
Fraværet av noe stort og sikkert insidensfall i aldersgruppen over 69 år indikerer at for svulster som oppdages ved mammografi må sensitiviteten være høy og fremskyndingstiden kort. Hvis vi antar at det er 70 % (første år), 30 % (andre år), 15 % (tredje år) og 8 % (fjerde år) reduksjon i insidens etter screening, kan man regne ut gjennomsnittlig fremskyndingstid (L) som
L = 0,57 · 0,5 år + 0,24 · 1,5 år + 0,12 · 2,5 år + 0 ,07 · 3,5 år = 1,2 år Likning nr. 4
Her er vektene regnet ut som 0,7/(0,7 + 0,3 + 0,15 + 0,08) osv. Hvis man for øvrig antar at reduksjon i insidens etter 69 år er som for intervallkreft, blir forventet reduksjon i aldersgruppen 70 – 74 år 0,13. Vi fant 0,11 i Norge og 0,12 i Sverige (1 ).
Resultater
Gjennomsnittlig insidens av brystkreft (fig 1) i de fire fylkene i perioden 1991 – 95 var 200 per 100 000 (95 % KI 190 – 210). Fremmøte i første screeningrunde var 127 000. Brystkreftinsidensen (uten duktalt carcinoma in situ) i første screeningrunde var 364 per 100 000 (1 ). I andre og tredje screeningrunde var brystkreftinsidensen henholdsvis 308 per 100 000 og 304 per 100 000. Hvis duktalt carcinoma in situ inkluderes, var brystkreftinsidensen 358 per 100 000 i andre screeningrunde og 355 per 100 000 i tredje screeningrunde.
Kreftregisteret registrerte 2 086 brystkrefttilfeller i aldersgruppen 50 – 69 år i de fire fylkene de to første screeningrundene (1996 – 99). Av evalueringen av prøveprosjektet (3 ) fremgår det at det var 1 613 brystkrefttilfeller hos dem som møtte til mammografiscreening i perioden 1996 – 99 (i tallet 1 613 inngikk 115 predikerte tilfeller med intervallkreft etter andre screeningrunde). Differansen mellom 2 086 og 1 613, 473, utgjør summen av krefttilfeller som ble diagnostisert hos kvinner før de rakk å møte til første screeningrunde, og krefttilfeller som ble diagnostisert hos kvinner som lot være å møte til screening i perioden 1996 – 99. Hvis vi antar at de 127 000 kvinnene som møtte til første screening, i gjennomsnitt ble undersøkt ved årsskiftet 1996 – 97, gir det 127 000 eksponeringsår før de ble inkludert i screeningprogrammet. Antall eksponeringsår for de kvinnene som lot være å møte til screening i perioden 1996 – 99, er regnet ut til 120 000. Totalt antall eksponeringsår utenfor screeningprogrammet er dermed 127 000 + 120 000 = 247 000. Dette gir en insidens utenfor screeningprogrammet på 473 per 247 000, dvs. 191 per 100 000 (95 % KI 175 – 207). Dette tallet er nesten identisk med brystkreftinsidensen i hele populasjonen i perioden 1991 – 95 (200 per 100 000).
Hos dem som møtte til screening, var brystkreftinsidensen 344 per 100 000 i andre runde (1998 – 99) og rundt 340 per 100 000 i tredje runde (2000 – 01). For å beregne nivået av overdiagnostisering subtraherer vi forventet insidens som er 200 per 100 000. Halvparten av den forventede innsidens utgjøres av intervallkreft (100 per 100 000). Den andre halvparten inngår i insidensen av invasiv kreft påvist ved screening (244 per 100 000 i andre og 240 per 100 000 i tredje runde). Det betyr at nivået av overdiagnostisering i andre og tredje screeningrunde er 58 %, eller at bare 42 % av alle invasive svulster oppdaget ved screening ville blitt oppdaget uten screening (likning 2 i e-ramme 1). Inkludert duktalt carcinoma in situ (insidens 50 per 100 000) er 66 % av all kreft som oppdages ved screening overdiagnostisert. For kvinner som velger å møte til screening, øker insidensen fra 200 per 100 000 til 394 per 100 000; de fordobler altså sin risiko for å få brystkreftdiagnose.
Diskusjon
Overdiagnostisering i brystkreftscreening er et problem (1 , 7 ) som er blitt bagatellisert eller bortforklart (8 , 9 ). Det vakte likevel oppsikt da redaktørene i brystkreftgruppen i Cochrane-samarbeidet krevde at Olsen & Gøtzsche fjernet omtalen av overdiagnostisering og overbehandling fra metaanalysen av de randomiserte mammografistudiene. I en kommentarartikkel kritiserte redaktøren i The Lancet denne beslutningen (10 ).
Vi har vist at overdiagnostisering i Norge og Sverige i dag er et 2 – 3 ganger større problem enn hva Olsen & Gøtzsche fant; og overdiagnostisering av invasiv brystkreft er et langt større absolutt problem enn overdiagnostiseringen av duktalt carcinoma in situ (1 , 11 ). Med landsdekkende mammografiscreening vil rundt 450 norske kvinner hvert år vil bli behandlet for invasiv brystkreft på grunn av overdiagnostisering. I tillegg vil 220 kvinner få diagnosen duktalt carcinoma in situ.
For screening for kreft i prostata ser det ut til at man oppdager mange lesjoner som ikke vil gi symptomer i pasientens levetid til tross for at de er maligne etter histopatologiske kriterier (12 ). Våre funn tyder på at mammografi avdekker et liknende reservoar av ufarlige lesjoner i brystkjertlene (1 ). At nivået av overdiagnostiseringen er på samme nivå i andre og tredje screeningrunde synes å indikere at slike lesjoner stadig oppstår på nytt.
Gjennomsnittlig fremskyndingstid for diagnose er tidligere blitt beregnet til 2 – 4 år (13 ). Vi fant at to tredeler av kreftsvulstene som oppdages ved i mammografiscreening, aldri ville gi symptomer, og for de øvrige svulstene fant vi at gjennomsnittlig fremskyndingstid var omkring 1,2 år (e-ramme 1).
Det høye nivået av overdiagnostisering i brystkreftscreeningen må balanseres mot en eventuell dødelighetsreduksjon. I Sverige har mer enn 90 % av alle kvinner i alderen 50 – 69 år vært tilbudt mammografiscreening fra 1992. Siden brystkreftdødeligheten i de randomiserte mammografistudiene falt etter fire år (14 ), burde man i Sverige ha observert redusert brystkreftdødelighet i slutten av 1990-årene. I Norge startet screeningen i 1996 – 97, og man kan ennå ikke forvente å se noen effekt. Til tross for denne forskjellen mellom Sverige og Norge er de aldersjusterte dødelighetsratene av brystkreft i aldersgruppen 55 – 74 år tilnærmet like. Fra 1990 frem til år 2001 har de aldersjusterte dødelighetsratene sunket med ca. 1 % i året i begge land (fig 2).
Aldersstandardiserte dødelighetsrater av brystkreft i Norge og Sverige for aldersgruppene 45 – 54 år, 55 – 74 år og 75 – 84 år. Sverige startet med mammografiscreening i 1986, og dødelighet av brystkreft var forventet å begynne å falle fra tidlig i 1990-årene for aldersgruppen 55 – 74 år
Det høye nivået av overdiagnostisering i brystkreftscreeningen har flere andre viktige implikasjoner. For det første betyr det at i screeningprogrammet vil de fleste svulster som diagnostiseres i stadium 1 representere overdiagnostisering, og dermed vil det komme en falsk bedring av prognosen for stadium 1-lesjoner. For det andre betyr det at en økning i brystkreftinsidens i alle aldersgrupper kan skyldes (opportunistisk) mammografiscreening. For det tredje betyr det at screeningrelatert overdiagnostisering er en viktig forstyrrende faktor i studier av brystkreftrisiko.
Konklusjon
Vi har lagt frem holdepunkter for at nivået av mammografirelatert overdiagnostisering av brystkreft er langt høyere enn tidligere antatt. Det høye nivået av overdiagnostisering sammenholdt med liten eller ingen dødelighetsreduksjon, bør føre til en åpen og fordomsfri diskusjon om mammografiscreening.
