Genetikk ved bevegelsesforstyrrelser – spinocerebellære lidelser

Forekomst

Epidemiologien er lite kjent i Norden, spesielt i Norge, til tross for at noen av de første studier ble utført her i landet av Skre (6). Han rapporterte en prevalens på 12/100 000 og 2/100 000 for henholdsvis dominant og recessiv spastisk paraparese i Vest-Norge. I Europa for øvrig regner man i dag med en prevalens på 2 – 10/100 000, alle grupper slått sammen.

Genetikk

Det er rapportert tre X-bundne former, ti autosomalt dominante former, 11 recessive og en både dominant og recessiv form (tab 2). Recessive former har ofte tidlig debutalder og alvorligere forløp. 13 gener er identifisert med proteinet de koder for. Navn «Spastic Gait 1 – 2 etc», forkortet SPG1 – 2 etc, har vært brukt for de respektive loci, og etter hvert også for genene og sykdommens navn. Unntatt SPG1, SPG2, SPG4 og Charlevoix-Saguenays ataksi (ARSACS), som er identifisert i over 100 familier, er det kun et fåtall familier rapportert for hver type (4, 5, 7).

Genene tilhører forskjellige hovedfamilier og koder for proteiner med ulike funksjoner. L1-genet koder for et glykoprotein av betydning for celleadhesjon, nevronvekst og migrasjon (L1CAM: neural cell adhesion molecule L1) (4). Proteolipidproteingenet koder for et protein (PLP1) som er essensielt for normal funksjonsutvikling av oligodendroglia (4). Paraplegin og Hsp60 (heat shock protein 60) har en mitokondriell funksjon, det første med proteinmetabolisme, det andre som hjelpeprotein (chaperon) (8). Spartin, spastin, kinesin og atlastin er involvert på forskjellig vis i mikrotubulimediert molekylær transport, og mutasjoner fører til aksondegenerasjon både i det sentrale og det perifere nervesystem. En fellesnevner for sykdommens patogenese kunne være en defekt intracellulær transport: Dette ville forklare hvorfor mutasjoner i forskjellige gener, som dessuten er uttrykt i de fleste organer, fører til en spesifikk celleskade, som igjen resulterer i en bestemt fenotype (8).

Fenotype-genotype-korrelasjoner er foreløpig bare rapportert i SPG4, oppfattet som den hyppigst forekommende formen i Europa og Nord-Amerika (4, 7). Sykdommen har variabel penetrans, med 20 – 25 % asymptomatiske bærere i SPG4-familier. Mange forskjellige mutasjoner er identifisert i alle eksoner av SPG4-genet (7). Tidlig debut (før 20 års alder) er assosiert med mildere forløp, og mutasjonsbærerne kan forbli gangføre hele livet. En mer alvorlig form med lett kognitiv svikt er påvist hos bærere av missensmutasjoner (9, 10).

SPG3 er sannsynligvis den nest hyppigst forekommende i Europa (11). De kliniske symptomene likner dem som man finner hos SPG4-pasienter, men det er tidligere debutalder, hyppigere skoliose og kraftsvikt i underekstremitetene.

I gruppen recessive spastiske parapareser er over 100 ARSACS-familier identifisert i Nord-Amerika, noen færre i Europa og Nord-Afrika (12).

Forekomst

I Vest-Norge fant Skre en prevalens på 3,2/100 000 for dominante ataksier, på 1,2/100 000 for recessive ataksier, og mer spesifikt på 1/100 000 for det som ble definert som Friedreichs ataksi (15). I litteraturen anslås prevalensen av dominant ataksi til 0,8 – 3,5/100 000 (14).

Symptomer og funn

Recessive ataksier rammer oftest barn, mens dominante oftest debuterer i ung voksen eller voksen alder. Hovedfunn er progredierende gangataksi med eller uten ekstremitetsataksi og dysartri, og som regel cerebellær atrofi. Både rene og komplekse former er beskrevet for de dominante, mens de recessive som regel er komplekse, alvorlige syndromer med multiorganaffeksjon. Kun omtrent halvparten av de dominante ataksier kan knyttes til et kjent locus eller gen (upubliserte data). Selv om det er noen vel etablerte fenotype-genotype-korrelasjoner, er klinisk diagnostikk verken sensitiv eller spesifikk. Differensialdiagnostikk av ataksi uten familiær anamnese er omfattende og en stor nevrologisk utfordring (16).

Friedreichs ataksi er den mest utforskede recessive ataksi. Sykdommen starter typisk før 20 års alder med ekstremitetsataksi, dysartri, arefleksi, sensoriske utfall og pyramidebanefunn. Ledsagende symptomer som kardiomyopati, diabetes og skoliose er hyppige (17). En sjelden atypisk fenotype med progredierende spastisk ataksi som starter først i voksen alder, er rapportert (18).

Ataksia-teleangiektasi ser ut til å forekomme hyppigere i Norge enn i øvrige europeiske land. Diagnosen stilles hos barn eller unge på basis av de kliniske symptomene og assosierte funn, spesielt immunologisk svikt (lymfopeni, lave immunglobulinverdier og sterkt økt infeksjonstendens og malignitetsutvikling) og typiske hudforandringer (teleangiektasier), først i conjunctiva, senere i andre hudområder. Betydelig forkortet levetid er regelen.

Ataksi med vitamin E-mangel og abetalipoproteinemi (sekundær vitamin E-mangel) starter tidlig med ataksi, nevropati, oftalmoplegi. Fordi begge responderer på vitamin E-tilførsel, er vitamin E-måling et viktig differensialdiagnostisk hjelpemiddel i ataksiutredning (16).

Ataksi med okulomotorisk apraksi, type 1 og 2, starter før 20 års alder. I AOA1 er det funnet mutasjoner i aprataxingenet. Syndromet er relativt nylig beskrevet (19). Ataksi, nevropati, okulomotorapraksi, hypoalbuminemi og hyperkolesterolemi er hyppige funn. Type 2 er assosiert med en liknende fenotype, ofte uten okulomotorapraksi, men med økt α-føtoprotein og mutasjoner i senataxingenet (upubliserte data).

De dominante ataksiene ble tidligere delt i komplekse (ADCA I og II) og rene (ADCA III) typer (16). Sykdommen begynner oftest i voksen alder med progredierende ustøhet og ekstremitetsataksi, i de komplekse formene assosiert med en rekke pyramidale og ekstrapyramidale symptomer, oftalmologiske anomalier, bulbære symptomer, nevropati, tremor, epilepsi og av og til demens. Forskjellige assosierte symptomer er rapportert for hver enkelt type, men de kliniske tegn er langt fra spesifikke (14). SCA3, opprinnelig kalt for Machado-Josephs sykdom, er den hyppigste i Europa (13). Stor klinisk heterogenitet er beskrevet, både intra- og interfamiliært. SCA2 er hyppigst i et stort koreansk materiale, og SCA7 overraskende hyppig i et nordisk materiale.

DRPLA er særlig rapportert fra Japan. Ved tidlig debut er myoklon epilepsi og demens vanlige assosierte symptomer, ved sen debut er fenotypen mer lik Huntingtons sykdom.

Episodiske ataksier er sjeldne paroksysmale tilstander som responderer på acetazolamid eller karbamazepin (iallfall delvis). Myokimier og vermisatrofi er hyppige funn.

Genetikk

Vidt forskjellige gener som koder for vidt forskjellige proteiner er involvert i hereditære ataksier (16) (tab 3). Både ekspansjoner og punktmutasjoner er rapportert, og proteinene er funnet i mitokondriene, nukleus eller cytoplasma. En ustabil ekspansjon i GAA-triplett i frataxingenets første intron er den vanligste årsak til Friedreichs ataksi (17). En minimal GAA-ekspansjon er rapportert i den voksne formen (19). Frataxin er et mitokondrielt protein som er bredt uttrykt i organismen, og mangel fører til jernakkumulering i mitokondriene. Et annet locus på den den korte armen av kromosom 9 (9p23-p11) er nylig blitt assosiert med Friedreichs ataksi-fenotype, men intet gen er identifisert (16).

Seks av de dominante ataksier (SCA1, 2, 3, 6, 7, 17) og DRPLA er resultat av en CAG-ekspansjon i genene. Genene koder for proteiner (ataxin 1, 2, etc.), hvis funksjon ikke er kartlagt. Translasjon av CAG-ekspansjonene gir proteiner med økte polyglutaminområder og derfor endret konfigurasjon. De muterte proteinene virker toksisk i en rekke celler, men eksakte patogenetiske mekanismer er ikke kartlagt. Nukleære inklusjoner har vært påvist i nevroner intracerebralt, men deres betydning er ikke avklart. Lengden av ekspansjonen er korrelert med sykdommens alvorlighetsgrad, og genetisk antesipasjon rapporteres. SCA8 og SCA10 er også ekspansjonssykdommer, med CTG- og ATTCT-intron-ekspansjon, respektive (13).

Mutasjoner i gener for spenningsavhengige kalium- eller kalsiumkanaler resulterer i EA1eller EA2. Det er oppsiktsvekkende at tre fenotyper, SCA6, EA2 og familiær hemiplegisk migrene, er assosiert med mutasjoner i samme gen, CACNA1, som koder for α-1A-subenhet av en kalsiumkanal, i form av CAG-ekspansjoner for det første og punktmutasjoner for de to andre.