Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) ble utviklet som behandlingstilbud på 1980-tallet, og vurdert innført i Norge som rutinebehandling på begynnelsen av 1990-tallet. Det var den gang betydelig diskusjon om dokumentasjonen av behandlingens nytte var god nok (1 ), og om antallet pasienter var tilstrekkelig til at regionale universitetssykehus kunne utføre behandlingen med god nok kvalitet. Kostnadene ved behandlingen er høye, ca. kr 300 000. Behandlingen er komplisert og krever høy kompetanse. Det er tidligere publisert beskrivelser av HMAS-behandlingen i helseregion 3 og 5 i Tidsskriftet (2, 3), men uten behandlingsresultater i form av pasientoverlevelse.
Regionsykehuset i Trondheim (nå St. Olavs Hospital) behandlet den første pasienten med myelomatose med HMAS i 1993. Etter ti år er det nå inkludert over 100 pasienter i behandlingsopplegget. Pasienter med myelomatose utgjør den største gruppen, og disse ble inkludert i de samme forskningsprotokoller som i dette tidsrommet ble benyttet i alle nordiske land (4 , 5 ) og ved andre norske sykehus. Vi har derfor fokusert på denne pasientgruppen, fordi vi kan sammenlikne behandlingsresultatene ved vårt sykehus med resultatene ved de øvrige norske sykehus.
Materiale
I Helseregion Midt-Norge inkluderte Hematologisk seksjon, St. Olavs Hospital fra 1993 og frem til oktober 2002 118 pasienter i behandlingsopplegg med sikte på HMAS. Det ble inkludert 62 myelomatosepasienter i Nordisk myelomatosestudiegruppes (NMSG) HMAS-protokoller (4 , 5 ) i det angitte tidsrommet. Pasientene fra øvrige norske sykehus inkludert i Studiegruppens HMAS-protokoller fra mars 1994 til juni 2000 utgjør kontrollmaterialet. Til sammen omfattet kontrollmaterialet 168 pasienter. Hele NMSG-materialet er publisert samlet tidligere (4 ).
Behandlingen ved myelomatose ble innledet med tre kurer induksjonsbehandling med vinkristin, adriamycin og deksametason (VAD) med fire ukers mellomrom (4 ). Deretter ble pasientene stamcellehøstet etter cyklofosfamid 2 – 4 g/m² som intravenøs bolusdose og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) subkutant fra dag 4. Selve stamcellehøstingen foregikk ved cytaferese fra perifert blod, med påfølgende nedfrysing av stamceller på flytende nitrogen. Høydosebehandling ble gitt 3 – 5 uker etter stamcellehøsting, med melfalan 200 mg/m² intravenøst etterfulgt av stamcelleinfusjon etter 48 timer.
Lymfompasienter ble vanligvis forbehandlet og stamcellehøstet med MIME-regimet (6 ), og fikk høydosebehandling med BEAM (7 ). Cancer mammae-pasienter fulgte SBG 401-protokollen (8 ), og cancer testis-pasienter SWENOTECA-protokollen (9 ).
Metode
Studien er en analytisk, retrospektiv observasjonsundersøkelse. Data ble registrert fra sykehusjournaler og myelomatosestudiegruppens rapporteringsblanketter i en anonymisert database i SPSS. Pasientene hadde gitt skriftlig samtykke, og studien var godkjent av Regional komité for medisinsk forskningsetikk. Pasientkarakteristika for de to materialene ble sammenliknet med Mann-Whitneys U-test. Residivfri og total overlevelse ble kalkulert med Kaplan-Meiers metode, og sammenlikning av total overlevelse mellom de to gruppene med logranktest. Signifikansgrensen var p < 0,05.
Resultater
Pasientinklusjon. Det var jevn stigning av totaltallet pasienter frem til 1999, og deretter synes antallet å stabilisere seg rundt 20/år (fig 1). Myelomatose utgjør den klart største pasientgruppen, etterfulgt av lymfomer (tab 1). En tredel av pasientene gjennomgikk ikke hele behandlingen, oftest på grunn av utilfredsstillende respons eller progresjon av grunnsykdommen under forbehandlingen.
Fordeling av totalt antall inkluderte pasienter i behandlingsopplegg med sikte på høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) (første søyle), antall pasienter som gjennomgikk stamcellehøsting (andre søyle), og antall pasienter som gjennomgikk høydose cytostatikabehandling med stamcelleinfusjon (tredje søyle) per år i perioden 1994–oktober 2002 i helseregion Midt-Norge
Tabell 1 Pasientfordeling ved høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) 1993 – 2002
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Totalt
Myelomatose
2
1
5
7
4
5
11
11
8
8
62
Non-Hodgkin lymfom
0
0
1
1
0
4
1
8
8
8
31
Hodgkin
0
0
0
0
0
3
1
0
2
2
8
Cancer testis
0
0
0
0
1
1
1
4
0
2
9
Cancer mammae
0
0
0
2
3
0
0
0
0
0
5
Totalt inkludert
2
1
6
10
9
12
17
23
17
21
118
Totalt stam cellehøstet
0
3
4
8
12
8
15
14
15
25
104
Totalt gjennom ført HMAS
0
3
2
10
8
5
14
7
13
20
82
Stamcellehøsting fra perifert blod. Myelomatosepasienter kunne nesten alltid starte høsting av stamceller på dag 8 – 12, median dag 10 etter cyklofosfamidkur. Median 1. høstedag var for pasienter med lymfom dag 12, for dem med cancer testis dag 14 etter kurstart. Stamcellehøsting mislyktes hos tre pasienter, som ikke oppnådde minstekravet på 2 x 106 CD34+ celler/kg. Median utbytte av CD34+ celler var 5,5 x 10⁶/kg kroppsvekt (spredning 0 – 38).
Effekt av stamcelleinfusjon. Pasientene fikk granulocytter i perifert blod på median dag 10 etter stamcelleinfusjon, og ingen brukte mer enn 13 dager før de hadde granulocytter i blodet. Median varighet av alvorlig neutropeni (< 0,1 x 10⁹/l ) var fire dager (spredning 0 – 10). Trombocyttproduksjon kom i gang median dag 10. Alle hadde plateproduksjon på dag 17. Median varighet av alvorlig trombocytopeni (< 20 x 10⁹/l) var to dager (spredning 0 – 16).
Behandlingseffekt ved myelomatose. Andelen myelomatosepasienter som var registrert i komplett remisjon etter forbehandlingen, var 12 %. Etter stamcellehøsting steg dette til 15 %, og etter HMAS til 33 %.
Median totaloverlevelse for de 52 pasientene som fikk HMAS, var 6,8 år (fig 2). Vi sammenliknet våre resultater med totaloverlevelsen for myelomatosepasienter behandlet med HMAS ved andre norske regionsykehus, etter samme NMSG-protokoll og i samme tidsrom. Noen viktige pasientkarakteristika for de to pasientgruppene fremgår av tabell 2. Det var ingen signifikante forskjeller på gruppene. Totaloverlevelse for de to gruppene var ikke signifikant forskjellig (p = 0,323) (fig 2).
Total overlevelse av norske myelomatosepasienter etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)
Tabell 2 Karakteristika ved myelomatosepasienter
St. Olavs Hospital (n = 58)
Nordisk myelomatosestudiegruppe (n = 168)
Måleenhet
Median (spredning)
Median (spredning)
P-verdi
Alder
År
54 (28 – 66)
53 (29 – 64)
0,847
Beta₂-mikroglobulin
mg/l
2,8 (1,1 – 18,2)
2,9 (0,9 – 20,4)
0,797
Kreatinin
&181;mol/l
98 (53 – 974)
99 (46 – 656)
0,561
Ca++ korrigert
mmol/l
2,44 (1,29 – 4,13)
2,46 (1,53 – 4,58)
0,956
Laktatdehydrogenase (LD)
ukat/l
304 (168 – 974)
311 (102 – 2814)
0,670
Plasmaceller i marg
%
23 (3 – 90)
25 (2 – 90)
0,946
S-IgG m-komponent
g/l
41,5 (19,0 – 131,0)
45 (3,0 – 683,0)
0,485
S-IgA m-komponent
g/l
28,8 (0,4 – 55,7)
37,0 (5,0 – 118)
0,602
U-Ig m-komponent
g/døgn
0,2 (0,0 – 13,0)
0,2 (0,0 – 29,0)
0,626
Median residivfri overlevelse var 2,5 år. Ved behandling av residiv etter HMAS, som oftest med standard melfalan/prednisolonbehandling, fikk 60 % ny objektiv respons. Median overlevelse etter inntrådt residiv var 2,7 år.
Behandlingseffekt ved malignt lymfom. Behandlingsresultatene for lymfompasientene er beskrevet i tabell 3. Den største gruppen ble inkludert på indikasjonen tilbakefall av aggressivt storcellet B-celle lymfom. Mange inkluderte lymfompasienter ble ekskludert før selve høydosebehandlingen på grunn av manglende respons på forbehandlingen.
Tabell 3 Resultater av høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) ved malignt lymfom
Diagnose
Inkludert (n)
Gjennomført HMAS (n)
I live/ i komplett remisjon (n)
Residiv etter HMAS (n)
År overlevelse etter HMAS (spredning)
Død etter HMAS (n)
Diffust storcellet B-celle-lymfomresidiv
9
4
3/3
1
1,5 – 7,6
1
Follikulært lymfomtrans formert
7
4
3/1
2
0,4 – 1,6
1
Hodgkins lymfom
8
7
7/6
1
1,5 – 5,3
0
T-lymfoblastlymfom
4
3
3/3
0
1,9 – 5,0
0
Burkitts lymfom
3
3
3/3
0
1,8 – 3,8
0
Perifert T-celle-lymfom
3
2
0/0
2
0,3 – 1,7
2
Behandlingseffekt ved andre kreftformer. Tre av fem pasienter med cancer mammae lever i komplett remisjon 5,1 – 6,7 år etter behandlingen.
Bare to av ni stamcellehøstede pasienter med cancer testis har så langt fått HMAS. Begge lever i remisjon 0,9 og 3,7 år etter behandling.
Behandlingsrelatert dødelighet. En pasient med storcellet lymfom døde på dag 15 etter stamcelleinfusjon av hjerneblødning. Årsaken var transfusjonsresistent trombocytopeni på grunn av immunisering.
Kateterkomplikasjoner. Komplikasjoner med tunnelert, cuffet sentralvenøst kateter i form av kateterrelatert infeksjon og trombose ble registrert hos 55 % av pasientene.
Infeksjoner. Alle pasienter fikk alvorlig (grad 4) granulocytopeni og trombocytopeni, og nesten alle (88 %) fikk feber under aplasiperioden etter høydosebehandlingen. Antibiotika ble gitt til 96 %, og systemisk behandling mot soppinfeksjon til 26 %. Ingen pasienter døde av infeksjon etter selve høydosebehandlingen, men flere var kritisk syke. Infeksjon grad 3 – 4 ble registrert hos 10 % av myelomatosepasientene og 23 % av lymfompasientene.
Diskusjon
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte er etter et tiår ikke lenger utprøvende behandling (10 , 11 ), men utgjør en integrert del av kreftbehandlingen ved norske regionsykehus. HMAS er etablert som primærbehandlingen av myelomatose (4 , 12 ) og lymfoblastisk lymfom (13 ), og ved residiv av Hodgkins (7 ) og non-Hodgkins lymfom (14 ). HMAS betraktes som utprøvende behandling ved cancer testis, amyloidose, T-celle-lymfom og transformert indolent non-Hodgkins lymfom.
Vi fant ved myelomatose en median overlevelse etter HMAS på 6,8 år. I det samlede NMSG-materialet var median overlevelse 4,9 år (5 ), og i et nylig publisert fransk materiale fire år (15 ). Våre resultater er altså på høyde med disse, og sammenliknbare med en kontrollgruppe behandlet ved andre norske regionsykehus. Det er verd å merke seg at på grunn av relativt små tall, er 95 % konfidensintervall for median totaloverlevelse ved vårt sykehus 3,3 – 10,2 år. Dette viser at kvalitetssammenlikninger mellom enkeltsykehus basert på små tall, slik helsemyndighetene nå legger opp til, er problematisk.
Et viktig funn ved residiv av myelomatose etter HMAS var den høye responsraten på andrelinjes behandling. Overlevelsen etter tilbakefall var også relativt lang. Det er altså grunnlag for aktiv behandling, selv om pasienten får tilbakefall etter HMAS.
Stamcellehøsting, analyse, oppbevaring og reinfusjon gav tilfredsstillende resultater som tilsvarer de som rapporteres av andre (2 , 3 , 15 ). Kartlegging av forventede høstetidspunkter gjør at virksomheten kan organiseres slik at det aller meste av arbeidet faller i normal arbeidstid.
Komplikasjonsraten knyttet til sentralvenøst kateter synes uakseptabelt høy. Vi har tatt i bruk rutinemessig subkutan heparinprofylakse i perioder med trombocytter > 70 for å redusere tromboseraten (16 ).
Pasienten som døde, hadde trombocyttantistoffer. Vi har senere screenet alle pasienter for slike antistoffer før HMAS og sørget for at blodbanken har tilgang på et tilstrekkelig antall forlikelige givere før prosedyren igangsettes.
En behandlingsrelatert mortalitet på 1,2 % totalt er meget tilfredsstillende, sammenliknet med 4 % i et nylig publisert fransk myelomatosemateriale (15 ) og 13 % i registerdata for myelomatose (17 ). I lymfommaterialer er mortaliteten oftest høyere enn for myelomatose.
