Behandling av malignt melanom

Epidemiologi

Kutant malignt melanom er den kreftform som øker mest i hvite populasjoner (1). Insidensen har økt mellom 3 % og 7 % årlig, og i Norge er antall melanom doblet de siste tiår. De norske insidensratene er blant de høyeste i verden. Livstidsrisiko for utvikling av melanom er i USA nå 1 : 75, og vi må regne med en tilsvarende risiko i Norge. Melanom rammer unge mennesker, antallet er størst i gruppen 20 – 45 år. De aldersspesifikke rater er imidlertid økende med alder.

Det diskuteres nå hvorvidt insidensøkningen har stoppet. I Australia mener man å kunne observere to internasjonale utviklingstrekk (2). Fallende eller stabil insidens har vært rapportert fra Australia, Nord-Amerika og Canada. I disse populasjonene skyldes dette kohorteffekter, hvor yngre kohorter viser fallende insidens. Økende rater over alle aldersgrupper rapporteres i de fleste europeiske land, sist bekreftet av en rapport fra skotsk melanomgruppe (3). Utviklingen i Norge viser en avflating det siste tiåret (4).

Overvåking av høyrisikopasienter

Det foreligger ingen internasjonal konsensus om hvilke pasienter som bør følges med regelmessige kliniske kontroller. Medfødte kjempenævi (> 20 cm) bør følges av dermatolog regelmessig gjennom hele livet. Biopsi bør utføres av suspekte områder i føflekken. Eksisjon av små og mellomstore medfødte føflekker er vanligvis ikke nødvendig (5).

Den norske handlingsplanen gir ikke anbefalinger om oppfølging av andre grupper. Britiske retningslinjer anbefaler henvisning av personer som tilhører melanomfamilier til dermatolog eller klinisk genetiker (6). Pasienter med atypiske føflekker og melanom i familien bør også vurderes av spesialist med tanke på regelmessig oppfølging.

Diagnostikk og primær eksisjon

De fleste maligne melanom diagnostiseres i Norge av allmennpraktiker (7). Diagnose kan stilles ved eksisjon med 2 – 5 mm fri rand til tumor. Unntaksvis kan det utføres incisjonsbiopsi hos eldre med redusert førlighet eller store forandringer i ansiktet, eksempelvis ved mistanke om lentigo maligna. Incisjonsbiopsi svekker ikke prognosen ved melanom (8). Tangentiell biopsi bør unngås fordi det da ikke er mulig å vurdere tumortykkelse.

Undersøkelse av regional glandelsvulst bør utføres før eksisjon, fordi eksisjon per se kan føre til inflammasjon og forstørrede lymfeknuter.

Eksisjonsmarginer og reeksisjon

Eksisjonsmarginer for invasivt melanom bestemmes på grunnlag av Breslows tykkelse, det vil si tumortykkelse målt i mm fra stratum granulosum til dypeste del av tumor. Marginene måles klinisk før kirurgi, og det er anbefalt å ta kosmetiske og funksjonelle hensyn. Anbefalte marginer for reeksisjon varierer (tab 1). En systematisk oversiktsartikkel fra 2002 fant 173 artikler som omhandlet eksisjonsmarginer ved melanom, kun fire av disse var randomiserte, kontrollerte studier (9). Det var ikke mulig å foreta en metaanalyse av disse fire studiene på grunn av forskjeller i utforming, men forfatterne kunne fastslå at marginer over 1 cm ikke forlenget sykdomsfritt intervall eller overlevelse ved tumortykkelser < 2 mm. Svulster over 4 mm tykkelse var ikke inkludert i noen av de randomiserte studiene, og styrken på anbefalingene for denne gruppen svulster var relativt svak. En nylig publisert studie av høyrisikomelanom (definert som svulster med mer enn 2 mm tykkelse) fant noe høyere lokoregionalt residiv i gruppen operert med 1 cm fri margin sammenliknet med 3 cm. Overlevelse var identisk for begge grupper (10).

Lentigo maligna anbefales eksidert, men har høy risiko for residiv til tross for at det er et in situ-melanom. Atypiske melanocytter kan ofte påvises flere centimeter utenfor klinisk fri rand. Strålebehandling kan være et godt alternativ i slike tilfeller. Andre in situ-melanom har intet potensial for spredning.

I gruppen invasive maligne melanom er studier fra WHO og Intergroup Melanoma Trial lagt til grunn for de fleste anbefalinger. Studien fra WHO viste at det ikke er forskjell i overlevelse mellom pasientene som ble eksidert med henholdsvis 1 og 3 cm fri rand når tumortykkelse var 1 – 2 mm (11). Intergroup Melanoma Trial fant ingen forskjell i overlevelse eller residiv hos pasienter eksidert med 2 cm eller 4 cm fri rand, der svulstene var mellom 1 mm og 4 mm tykke (12).

Generelt er det akseptabelt å ta kosmetiske og funksjonelle hensyn i valg av reseksjonsmarginer ved melanom med spesielle lokalisasjoner. Amputasjon av fingrer og tær proksimalt for distale interfalangealledd anbefales fortsatt ved melanom i neglesengen. En nylig publisert studie konkluderer med at amputasjoner ikke forlenger sykdomsfritt intervall, og amputasjon etter eksisjon av melanomet frarådes derfor (13).

Adjuvant behandling

Ingen adjuvant behandling ved malignt melanom har sikker dokumentert effekt. I enkelte land er høydose interferon innført som standardbehandling på bakgrunn av ECOG 1684-studien (14). Resultatene fra denne studien har ikke kunnet bekreftes i senere studier (15). De fleste regionale kreftavdelingene i Norge deltar for tiden i en nordisk multisenterstudie som kan bidra til en avklaring om interferon som adjuvant behandling. Radiumhospitalet tilbyr også deltakelse i en studie med gangliosidvaksine. Det foreligger tilbud om deltakelse i en klinisk studie for alle pasienter med malignt melanom over 1,5 mm tykkelse (16).

Regionale metastaser og fjernmetastaser

To tredeler av melanommetastaser er lokoregionale, den øvrige tredel er primært fjernmetastaser (17). Regional spredning til lymfeknuter er et dårlig prognostisk tegn, særlig hvis flere lymfeknuter er affisert. Elektivt lymfeknutetoalett ved melanom på ekstremiteter bedrer ikke overlevelsen (18), men øker derimot morbiditet grunnet risiko for lymfødem. Ved identifikasjon av vaktpostlymfeknuten påvises den første lymfeknute som drenerer huden der melanomet var lokalisert. Påvises metastaser i denne lymfeknuten, fjernes alle glandler i regionen. Biopsi av vaktpostlymfeknute er en diagnostisk prosedyre som har vist seg å være av stor prognostisk betydning. Den er derfor nå inkludert i stadieinndelingen utarbeidet i USA (tab 2). I enkelte land er denne prosedyren innført som standard tiltak ved melanom. Prosedyren har imidlertid ikke ført til bedret overlevelse og er ikke tatt inn i anbefalingene fra British Association of Dermatologists, American Academy of Dermatology eller den norske handlingsplanen.

Utredning av klinisk forstørrede lymfeknuter bør utføres med finnålscytologi. Påvisning av regionale metastaser skal medføre komplett glandeltoalett.

Pasienter med fjernmetastaser bør henvises til onkologisk senter. Kirurgi og strålebehandling benyttes i utvalgte tilfeller. Standard kjemoterapi er fortsatt monoterapi med dakarbazin. Responsen er lav, bare 15 – 20 % av pasientene får objektiv remisjon. Valg av annen kjemoterapi, monoterapi eller kombinasjonsterapi bør fortrinnsvis skje gjennom inklusjon i kliniske studier.

Oppfølging og kontroll

Pasienter med malignt melanom bør kontrolleres klinisk regelmessig. Norsk Melanomgruppe har fulgt anbefalingene fra WHO (19) og anbefaler oppfølging i ti år uavhengig av tumortykkelse. Det er ikke uvanlig å differensiere oppfølgingen etter tumortykkelse. De britiske retningslinjer anbefaler kun én kontroll hos pasienter med in situ-melanom. Pasienter med invasive melanom følges hver tredje måned i tre år. Pasienter med svulster over 1 mm tykkelse bør følges i ytterligere to med seks måneders intervaller. Etter fem år anbefales ingen oppfølging (6).

Ved kontrollene bør pasienten instrueres i egen undersøkelse, spesielt med henblikk på lokoregional sykdom, som kan kureres. Mange pasienter påviser sine egne metastaser utenom legekontroller. Klinisk-kjemiske og radiologiske undersøkelser gjøres ikke rutinemessig ved kontroller.