Kliniske legemiddelutprøvninger er grunnlaget for godkjenning av legemidler. Utprøvningene er også avgjørende for nye indikasjoner og for riktig bruk av legemidler generelt. Før en utprøvning kan settes i gang må det foreligge godkjenning fra Statens legemiddelverk og tilråding fra en regional etisk komité.
De som står bak en legemiddelutprøvning, har en rekke forpliktelser som er nedfelt i forskrifter om klinisk utprøvning av legemidler (1 , 2 ). Dette innebærer blant annet plikt til å sende Statens legemiddelverk sluttrapport når en klinisk utprøvning er avsluttet. Dessuten skal Statens legemiddelverk ha melding ved endringer av utprøvningen. Tidligere undersøkelser i Norge har vist betydelig svikt i disse melderutinene (3 , 4 ).
I Helsinkideklarasjonen ligger en forpliktelse til at resultater fra alle kliniske forsøk skal publiseres eller på annen måte gjøres tilgjengelig for allmennheten (5 ). Vi vet at dette ikke alltid blir ivaretatt. Det er også slik at studier med positive resultater lettere oppnår publisering enn studier med negative resultater (6 , 7 ).
I Norge har vi ufullstendig informasjon om pågående og avsluttede legemiddelutprøvninger. Hensikten med studien var å undersøke hvilke typer kliniske utprøvninger som planlegges, hvem som står bak utprøvningene, hvor stor andel som gjennomføres og i hvilken grad resultatene publiseres.
Materiale og metode
Resultatene bygger på to typer kildemateriale. Det ene er informasjon i meldeskjema for klinisk utprøvning, korrespondanse mellom Statens legemiddelverk og forsker/legemiddelfirma og sluttrapporter. Den andre typen kildemateriale er utfyllende informasjon innhentet gjennom et spørreskjema.
Det ble opprettet en egen database der opplysningene ble lagt inn. Ved valg av variabler til denne databasen tok vi utgangspunkt i meldeskjema for klinisk utprøvning (8 ) og S. Overhaldens oppgave Vurdering av kliniske utprøvninger meldt til SLK i 1988 (3 ).
Opplysningene fra alle kliniske utprøvninger meldt i 1996, ble registrert fortløpende i databasen. Deretter ble det i første halvår 2003 sendt ut et spørreskjema til alle som ledet utprøvningene for å innhente de sluttrapporter og opplysninger som manglet. Samtidig spurte vi om studiene var blitt publisert i medisinske tidsskrifter og i tilfelle hvor mange publikasjoner de hadde resultert i, referanser til publikasjonene og eventuelle årsaker til manglende publisering. De nye opplysningene som fremkom ble registrert. Dataanalysen ble påbegynt i desember 2003.
Vi definerte studien som industriinitiert når den var gjennomført i regi av et legemiddelfirma, slik det er omtalt i veiledning til forskrift om klinisk utprøvning (9 ). Dette innebærer at en representant for et legemiddelfirma hadde medundertegnet meldingen om utprøvningen. Som kontroll ble det også undersøkt om relevant korrespondanse hadde foregått mellom Statens legemiddelverk og det aktuelle firma.
For alle studier med sluttrapport vurderte vi studienes konklusjon i forhold til forventet resultat. De studiene som hadde samsvar mellom forventet resultat og konklusjon, ble definert som positive studier, mens studier med manglende samsvar ble rubrisert som negative studier.
Året 1996 ble valgt fordi tilstrekkelig tid var gått til at det var mulig å vurdere hele forløpet av utprøvningen, inkludert publisering.
Resultater
I 1996 ble 208 kliniske utprøvninger meldt til Statens legemiddelverk. Tabell 1 viser kjennetegn ved studiene. Av de 55 nasjonale studiene var 37 (67 %) enkeltsenterstudier, 13 (24 %) var multisenterstudier og fem kunne ikke rubriseres.
Tabell 1 Kjennetegn ved alle legemiddelutprøvingene meldt i 1996 (n = 208)
Antall
Variabel
n
(%)
Initiativtaker
Industri
176
(85)
Forsker
32
(15)
Internasjonal/nasjonal
Internasjonal
152
(73)
Nasjonal
55
(26)
Ikke angitt
1
(0,5)
Fase
Fase I
5
(2)
Fase II
34
(16)
Fase III
136
(65)
Fase IV
17
(8)
Flere faser
3
(1)
Ikke angitt
13
(6)
Utprøvingssted
Regionsykehus
91
(44)
Annet sykehus
62
(30)
I og utenfor sykehus
14
(7)
Spesialistpraksis
23
(11)
Allmennpraksis
6
(3)
Annet sted
10
(5)
Ikke angitt
2
(1)
I 192 av de 208 kliniske utprøvningene var det mulig å angi et ATC-område for studien. Det foregikk flest kliniske utprøvninger i Norge innen medikamentgruppene N (nervesystemet), A (fordøyelsesorganer/stoffskiftet) og C (hjerte/kretsløp). Disse ATC-gruppene var involvert i til sammen 92 (48 %) av de 192 studiene.
For 48 (23 %) av de 208 kliniske utprøvningene som ble meldt og godkjent av Statens legemiddelverk, ble det på initiativ fra utprøverne sendt inn sluttrapport. Etter utsendelsen av vårt spørreskjema sendte ytterligere 53 inn sluttrapport, slik at det til sammen forelå 101 (49 %) sluttrapporter. Totalt 143 (69 %) svarte på spørreskjemaet.
Opplysninger om endelig antall pasienter som ble inkludert i Norge forelå for 119 av de 208 utprøvningene. Antall pasienter i studiene var (gjennomsnitt, median, spredning): alle studier 70, 34, 1 – 563; nasjonale studier 89, 33, 4 – 563; internasjonale studier 58, 33, 1 – 435. Av de 119 studiene rekrutterte 40 (34 %) flere pasienter enn forventet ved start av studien, 63 (53 %) rekrutterte færre enn forventet og 16 (13 %) like mange som forventet.
I 159 av de 208 studiene var det mulig å vurdere gjennomføringen av studiene. Mangelfulle opplysninger gjorde vurderingen vanskelig for de resterende 49. Figur 1 viser forløpet av studiene. Av de 34 nasjonale studiene ble 30 (88 %) gjennomført, mens tilsvarende tall for de 124 internasjonale studiene var 89 (72 %). Av 143 industriinitierte studier ble 108 (76 %) gjennomført, og 12 (75 %) av 16 forskerinitierte studier ble gjennomført.
Andel legemiddelutprøvninger fordelt på ulike sluttresultater. Opplysninger er gitt for 159 av totalt 208 studier. Gjennomføringen er ikke vurdert for de resterende 49 studiene på grunn av mangelfulle opplysninger. Kategorien «gjennomført» betyr at studien er gjennomført, men opplysninger om tidsplan foreligger ikke
39 (25 %) av de 159 studiene ble avbrutt eller ikke igangsatt (fig 1). Industriinitierte og forskerinitierte studier hadde en like stor andel avbrutte eller ikke-igangsatte studier. Årsakene til at de 39 studiene ble avbrutt eller ikke igangsatt fremgår av figur 2.
Årsaker til avbrutte/ikke igangsatte legemiddelutprøvninger oppgitt for 39 studier. Andre årsaker: uheldige etiske sider, skadelig effekt i prekliniske dyreforsøk og innvending, manglende eller for sen godkjenning fra Statens legemiddelverk
Konklusjon i forhold til forventet resultat forelå for 97 av de 208 kliniske utprøvningene. Disse 97 omfattet både gjennomførte og avbrutte studier, men også meldte studier som kun ble gjennomført internasjonalt. I 80 (82 %) av studiene ble konklusjonen rubrisert som positiv, i 12 (12 %) som negativ, mens det for fire (4 %) studier ikke kunne trekkes noen konklusjon.
Tabell 2 viser antall publikasjoner som legemiddelutprøvningene resulterte i blant de 143 utprøvningene med svar på spørreskjema. Den ene studien som var basis for 23 publikasjoner ble avsluttet tidligere enn planlagt på grunn av større positiv effekt enn forventet.
Tabell 2 Antall publikasjoner som legemiddelutprøvingene resulterte i. Opplysning om publisering er gitt for 143 av totalt 208 studier
Antall studier
Antall publikasjoner
n
(%)
0
77
(53,9)
1
46
(32,2)
2
9
(6,3)
3
4
(2,8)
4
2
(1,4)
6
1
(0,7)
23
1
(0,7)
Ukjent
3
(2,1)
Totalt
143
(100)
I 16 av de 77 upubliserte studiene var årsaken til manglende publikasjon angitt: tre oppgav at publisering ikke var forsøkt, tre at artikkel var sendt til tidsskrift, to at publisering var refusert av tidsskrift, to at artikkel var under utarbeiding, to at rapport ikke var ferdigskrevet og fire oppgav annen årsak. For 61 (79 %) studier var årsaken til manglende publikasjon ikke oppgitt.
Vi har opplysninger om både konklusjon og eventuell publisering i 77 av de 208 studiene. Antall publikasjoner fordelt på legemiddelutprøvninger med positiv og negativ konklusjon var 41 (59 %) for de 69 positive og tre (38 %) for de åtte negative.
Følgende publikasjonsrate ble funnet for ulike typer studier: 57 (46 %) av 125 industriinitierte; 9 (50 %) av 18 utprøverinitierte; 15 (45 %) av 33 nasjonale; 50 (46 %) av 109 internasjonale; 33 (50 %) av 66 studier utført ved regionssykehus; 16 (44 %) av 36 studier utført ved annet sykehus; 13 (45 %) av 29 studier utført utenfor sykehus.
Diskusjon
Vår studie viste at 208 kliniske utprøvninger ble meldt til Statens legemiddelverk i 1996. Antall meldte utprøvninger per år har ligget stabilt rundt 200 de siste 25 årene (3 , 4 ). I 2003 ble det meldt 201 utprøvninger.
Legemiddelindustrien står bak majoriteten av de kliniske legemiddelutprøvningene i Norge i dag. Vi fant at 85 % av utprøvningene var initiert av industrien, og dette er i samme størrelsesorden som ble registrert i undersøkelser fra 1982 – 86 og 1988 (3 , 4 ). Det betyr ikke nødvendigvis at alle disse studiene var fullstendig styrt av industrien, da også studier hvor legemiddelfirma kun bidrog økonomisk, faller inn under denne gruppen.
Nesten tre firedeler av studiene i Norge var internasjonale. Dette er en økning i forhold til en undersøkelse i 1988 som viste at bare 42 % var internasjonale (3 ). Våre funn tyder på at kliniske forskere i Norge er med på internasjonale prosjekter i større grad enn tidligere samtidig som de i mindre omfang initierer egne studier. Det er usikkert om dette er et uttrykk for en reell nedgang i norsk aktivitet innen klinisk legemiddelutprøvning eller om det er et uttrykk for mer samarbeid og flere nasjonale multisenterstudier.
Tre firedeler av utprøvningene foregikk ved sykehus, med en overvekt av studier utført ved regionssykehus. Kun 3 % foregikk utelukkende i allmennpraksis. Den lave andelen blant allmennpraktikere er noe overraskende tatt i betraktning den gode pasienttilgangen i primærhelsetjenesten. Dette kan ha sammenheng med at arbeidet i allmennpraksis er av en slik karakter at det er vanskelig å prioritere forskning. Generelt er det også vanskeligere for primærleger å ta initiativ til studier, og tilbudet om deltakelse kan være begrenset. Dessuten kan deltakelse i klinisk utprøvning være forbundet med tap av inntekter.
Det var klart flest fase III-studier og svært få fase I-studier. Umiddelbart kan dette indikere at det i Norge er liten interesse for forskning på kjemiske substanser med potensial til å bli markedsført som medikamenter. Imidlertid er den mest sannsynlige forklaringen at gjennomføring av fase I-studier krever spesielle avdelinger og fasiliteter som det er liten tilgang på i Norge.
Det foregår i Norge flest studier med legemidler som virker på nervesystemet, fordøyelsesorganer/stoffskiftet og hjertet/kretsløp. Dette er ikke uventet, siden det innen disse områdene er stor pasienttilgang. Det kan også tenkes at legemiddelindustrien har konsentrert innsatsen innen disse feltene fordi utsiktene til fortjeneste er særlig gode.
Færre enn én av fire sendte på eget initiativ sluttrapport til Statens legemiddelverk. Tilsvarende andel for studier meldt i 1988 var to av fem (3 ). Det vil si at utviklingen har vært negativ. Ifølge forskriftene skal rapport sendes inn innen ett år etter at en studie er avsluttet (1 ). Et sanksjonsmiddel som Statens legemiddelverk kan vurdere, er å utsette godkjenning av nye utprøvninger inntil utprøver har sendt inn sluttrapport for sine tidligere studier. Etter at spørreskjema ble utsendt, økte antallet innsendte sluttrapporter slik at rapport forelå for halvparten av studiene. For noen få utprøvninger var dog forklaringen på uteblitt sluttrapport at studiene ikke var avsluttet eller nylig var avsluttet.
Over halvparten av studiene rekrutterte færre pasienter enn forventet. Dette peker i retning av en noe urealistisk optimisme fra initiativtakernes side under planleggingen av et forskningsprosjekt. Slik optimisme kan være en av årsakene til at mange opplever langsommere rekruttering enn forventet. Dette vil i sin tur føre til at det blir vanskeligere å overholde tidsplanen.
Det er verdt å merke at industrien og uavhengige forskere gjennomførte studiene i like stor grad. En firedel av studiene som vi fikk komplette opplysninger om, ble avbrutt eller ikke igangsatt. Denne andelen er nok i realiteten høyere, da det er sannsynlig at det er en høyere andel avbrutte eller ikke igangsatte studier blant studier som det ikke var sendt inn opplysninger om til Statens legemiddelverk.
Der man kunne vurdere studiens konklusjon i forhold til forventet resultat, var fire av fem positive. Delvis kan årsaken til den høye andelen positive studier være at initiativtaker formulerer forventet resultat på en måte som gjør det forholdsvis lett å oppnå positiv konklusjon.
Bare litt under halvparten av studiene som vi hadde komplette opplysninger om, ble publisert. I forhold til totalt antall meldte studier var nok publiseringsandelen enda lavere. For vel firedelen av studiene manglet det opplysninger om publisering, og det er sannsynlig at det er et høyt antall ikke-publiserte studier i denne gruppen. Den lave publiseringsandelen er betenkelig tatt i betraktning Helsinkideklarasjonens krav om at resultatene skal gjøres tilgjengelig for allmennheten (5 ).
Tidligere undersøkelser har vist at det foregår selektiv publisering av positive studier i forhold til negative (6 , 7 ). Våre funn antyder det samme, idet 59 % av de positive studiene ble publisert, mot 38 % av de negative. Imidlertid var antall studier i den sistnevnte kategorien få, og funnene er derfor forbundet med stor usikkerhet. Det er bemerkelsesverdig at vi registrerte hele 23 publikasjoner for én studie med klart positivt resultat.
Vår undersøkelse viser med tydelighet at rapporteringsrutinene for legemiddelutprøvningene ikke er tilfredsstillende. Både legemiddelindustrien og forskere som starter kliniske studier bør kjenne regelverket og rapportere i tråd med dette. Det er også ønskelig at Statens legemiddelverk inntar en mer offensiv rolle i arbeidet med å påse at regelverket følges. Ikke bare for myndighetene, men også for allmennheten er det interessant og viktig å ha en samlet oversikt over hva som foregår av legemiddelutprøvninger og hvilke resultater som fremkommer.
