Arsen ledsages av myter og assosiasjoner til kriminalromaner og kriminalhistorier. Stoffet er kjent fra langt tilbake. Arsentrioksid ble utvunnet fra kobbersmelting og brukt både som legemiddel og gift (1 ). Ordet «arsen» kommer fra persisk «zarnik», som betyr gull. Arsentrisulfid (orpiment) har gyllen farge og likner gull. «Zarnik» ble av grekerne oversatt til «arsenikon», som betyr maskulinitet og potens. På latin ble dette «arsenicum», som brukes i de fleste språk (2 ). Hippokrates (460 – 377 f.Kr.) skal ha benyttet en pasta som inneholdt arsensulfid til sårbehandling (3 ). Fowlers løsning, som inneholdt 1 % kaliumarsenitt, ble første gang beskrevet i 1785 til behandling av astma og psoriasis (4 ), men ble trukket fra markedet i 1950 fordi den førte til økt forekomst av hudkreft (3 ). I Storbritannia var regjeringen en periode bekymret over det høye antall arsenforgiftninger, og i 1851 kom «the Arsenic Act», for å få arsensalget under kontroll (1 ). Fra begynnelsen av det 20. århundre ble det utviklet medikamenter som inneholdt arsen, for eksempel Salvarsan (arsfenamin) som ble brukt til behandling av syfilis. Ikke før i 1943 begynte man å bruke penicillin (3 ). Under første verdenskrig ble arsingassene lewisitt og adamsitt brukt i kjemisk krigføring (5 ).
Ulike arsenforbindelser
Grunnstoffet arsen (As) tilhører gruppe 5 i det periodiske system. Arsenikk er arsentrioksid (As₂O₃). I Sverige og engelskspråklige land kalles grunnstoffet arsenikk (6 , 7 ). Arsenets fysikalskkjemiske egenskaper befinner seg mellom metallene og ikke-metallene. Arsen kan foreligge i ulike valenser (oksidasjonstilstander): metalloid (0), trivalent (–3 eller +3) og pentavalent (+5) (3 ) (tab 1). Valenstilstanden avgjør forbindelsens reaktivitet og dermed toksisiteten. Pentavalent arsen kalles arsenat (+5), trivalent arsen benevnes arsin (–3 ) eller arsenitt (+3). Arsenikk inneholder arsenitt (6 , 8 , 9 ). Enkelte av de uorganiske arsenforbindelsene likner hvitt sukker og er lukt- og fargeløse. Et eksempel er arsenikk (5 ). I organiske arsenforbindelser er stoffet bundet til karbon og foreligger hovedsakelig som arsenobetain, eventuelt som arsenokolin og ulike arsensukkerforbindelser (10 ).
Tabell 1 Vanlige arsenforbindelser
Navn
Kjemisk formel
Uorganiske
Trivalente
Arsentrioksid
As₂O₃
Natriumarsenitt
NaAsO₂
Kaliumarsenitt
KAsO₂
Arsentriklorid
AsCl₃
Pentavalente
Arsenpentoksid
As₂O₅
Arsensyre
H₃AsO₄
Blyarsenat
PbHAsO₄
Kalsiumarsenat
Ca₃(AsO₄)₂
Organiske
Trivalente
Arsfenamin (Salvarsan)
(OH)₂(NH₂AsC6H₃)₂
Arsenobetain
(CH₃)₃As+ CH₂COOH
Arsenokolin
(CH₃)₃As+ CH₂CH₂OH
Monometylarsensyre (MMA)
CH₃As(OH)₂
Dimetylarsensyre (DMA)
(CH₃)₂AsOH
Pentavalente
Arsanilsyre
NH₂C₆H₄-AsO(OH)₂
Monometylarsensyre (MMA)
CH₃AsO(OH)₂
Dimetylarsensyre (DMA)
(CH₃)₂AsOOH
Hvor finnes arsen?
Arsen finnes primært i berggrunnen, men også i varierende mengder i alle levende organismer (4 ). I enkelte typer alger, skalldyr (kreps) og fisk (spesielt flyndre) er det store mengder organisk arsen, ofte flere milligram per kilo (10 ). Uorganisk arsen er blant annet funnet i naturmedisinske legemidler og i produkter brukt i asiatisk folkemedisin (1, 4). Inntil for få år siden forskrev norske veterinærer arsen til hester for at de skulle få blank pels (Turid Sundqvist, Ås produksjonslab, personlig meddelelse). I USA brukes arsentrioksid (Trisenox) til behandling av akutt myelogen leukemi (11 ).
Insektmidler og soppdrepende midler inneholdt tidligere uorganisk arsen, som fortsatt benyttes i glassindustrien. I enkelte land brukes uorganisk arsen til treimpregnering og i metallindustrien for å gjøre kobber og bly hardere. Slik industri kan forurense drikkevannet. Drikkevann som inneholder 50 µg As/l eller mer har en rekke helseskadelige effekter, blant annet økt risiko for flere typer kreft. I Bangladesh, India, deler av Sør-Amerika og i indre Mongolia har industriforurensning gjort at drikkevannet inneholder flere tusen mikrogram per liter, og store deler av befolkningen er kronisk arsenforgiftet (12 ). Drikkevannsforskriften i Norge tillater inntil 10 µg As/l drikkevann, men konsentrasjonene er stort sett under 0,2 µg As/l (13 ).
Farmakokinetikk
Arsenforbindelser kan tilføres peroralt, ved inhalasjon eller transdermalt. Uorganisk arsen vil i blodet raskt bindes til hemoglobin i erytrocyttene (4 ). Distribusjon til vevene skjer som regel i løpet av 24 timer. Ved normalt inntak av spormengder av arsen vil de høyeste konsentrasjonene finnes i vev med høy forekomst av sulfhydrylgrupper, f.eks. hår, negler og hud. Vevsdistribusjonen endres ved eksponering for store arsenmengder, og de høyeste konsentrasjonene finnes da i lever, nyrer, milt og lunger. Ved kronisk eksponering kan uorganisk arsen akkumuleres i kroppen (4 ).
Metabolismen av uorganisk arsen skjer gjennom flere trinn (fig 1). Arsenitt (+3), som f.eks. finnes i arsenikk, tas opp i hepatocyttene og metyleres til monometylarsensyre og videre til dimetylarsensyre (14 ). De ulike arsenforbindelsene har ulik farmakokinetikk. Utskillingen av arsenitt er langsommere enn arsenatutskillingen, trolig på grunn av binding til ditiolgrupper i kroppen. Halveringstiden til arsenitt er beregnet til ca. 60 timer, for arsenat er den ca. 30 timer (15 ). Etter inntak av uorganisk arsen, uavhengig av mengde og type forbindelse, er forholdet mellom metabolittene i urinen relativt konstant: uorganisk arsen 10 – 30 %, monometylarsensyre 10 – 20 % og dimetylarsensyre 60 – 70 %. Det er interindividuell variasjon i menneskets metyleringsevne, trolig på grunn av en genetisk polymorfisme (16 ).
Metabolisme av uorganisk arsen i kroppen skjer via en rekke intermediære forbindelser før arsen skilles ut (14 )
Ekskresjon av arsen skjer hovedsakelig via nyrene (10 ). Stoffet kan påvises i urinen allerede to timer etter inntak, og er vanligvis til stede i noen dager. Etter store inntak kan imidlertid arsen påvises i flere uker (8 ).
Organisk arsen absorberes lett fra gastrointestinaltractus (4 ). Det er ikke gjort mange studier der man har undersøkt farmakokinetikken til organisk arsen i blod, men Lehmann og medarbeidere har vist at utskillingen av arsenobetain følger en todelt farmakokinetisk modell, med halveringstider på omtrent sju og 63 timer i henholdsvis alfa- og betaeliminasjonsfasen (17 ). Det er ikke holdepunkter for å hevde at arsenobetain akkumuleres i menneskekroppen. Hvorfor halveringstiden i betaeliminasjonsfasen er relativt lang, er ikke klarlagt.
Påvisning av arsen
Riktig prøvetakingsutstyr er helt avgjørende, da arsen kan avgis fra plastrør og absorberes i rør som inneholder jern (4 ). «Inductively coupled plasma mass spectrometry» (ICP-MS) og atomabsorpsjonsspektrofotometri kan benyttes for å påvise arsen. Ved samtidig bruk av hydridgenerering kan organiske og uorganiske arsenforbindelser samt nedbrytningsproduktene skilles fra hverandre (15 , 18 ).
Konsentrasjoner av arsen i blod
Totalkonsentrasjonen i blod hos ikke-eksponerte personer er vanligvis 0,3 – 2 µg As/l. Personer med høyt inntak av fisk og skalldyr har vanligvis verdier i området 5 – 20 µg As/l (19 ), men inntil 400 µg As/l er målt kort tid etter inntak (17 ) (tab 2). I områder hvor innholdet av uorganisk arsen i drikkevannet er høyt, kan befolkningen ha flere titall mikrogram per liter i blodet. I blod er det vanskelig å skille organisk og uorganisk arsen, og de fleste laboratorier måler totalkonsentrasjonen (5 ).
Tabell 2 Referanseområder for arsenkonsentrasjoner
I blod
Normal konsentrasjon i befolkningen
0,3 – 2 µg As/l
Befolkning med høyt inntak av skalldyr etc.(inntil ca. 400µg As/l like etter inntak)
5 – 20 µg As/l
De fleste laboratorier måler total arsenkonsentrasjon
I urin
Normal konsentrasjon i befolkningen
5 – 20 µg As/l
Etter inntak av skalldyr etc.
Inntil 2 000 µg As/l
Enkelte laboratorier kan skille uorganisk og organisk arsen samt påvise metabolitter
I hår
Normal konsentrasjon i befolkningen
20 – 200 µg As/kg
Befolkning som er eksponert for drikkevann med høyt arseninnhold
3 000 – 10 000 µg As/kg
De fleste laboratorier måler total arsenkonsentrasjon. I hår inkorporeres stort sett bare uorganisk arsen
Konsentrasjoner av arsen i urin
Totalkonsentrasjonen i urin hos ikke-eksponerte personer er vanligvis 5 – 20 µg As/l (19 ). Etter inntak av store mengder sjømat kan imidlertid organiske arsenforbindelser på inntil 2 000 µg/l påvises i flere dager (5 ) (tab 2). Konsentrasjoner i urinen på opptil 35 000 µg As/l er målt hos levende mennesker etter alvorlig forgiftning med uorganisk arsen (20 ). Flere laboratorier har utviklet analysemetoder som kan skille mellom uorganisk og organisk arsen samt metabolittene monometylarsensyre og dimetylarsensyre i urin (18 ).
Konsentrasjoner av arsen i hår
Hos ikke-eksponerte personer er arsenkonsentrasjonen i hår vanligvis 20 – 200 µg As/kg. Konsentrasjonen hos personer som har vært eksponert for drikkevann med høyt arseninnhold, kan være inntil 3 000 – 10 000 µg As/kg (8 ) (tab 2). I hår er det stort sett bare uorganisk arsen som inkorporeres, og de påviste totalkonsentrasjonene kan benyttes som mål på eksponering for uorganisk arsen (16 ). Håret vokser ca. 1 cm per måned, og man vil dermed i noen grad kunne anslå tidspunktet for arseneksponeringen (4 ). Det er vist at dersom det daglige inntaket av uorganisk arsen øker med 10 – 20 µg As, øker konsentrasjonen i håret med 100 µg/kg (21 ). Hos personer som har overlevd akutt forgiftning med uorganisk arsen, er det målt konsentrasjoner på over 45 000 µg/kg i håret. Hårprøver bør bestå av en fyrstikktykk mengde nakkehår (minst risiko for kontaminering) som er kuttet så nær hodebunnen som mulig (8 ).
Farmakodynamikk
Enkelte arsenforbindelser kan påvirke blant annet glukoneogenesen, glykolysen og den oksidative fosforyleringen. Dessuten kan opptil 200 enzymer som deltar i prosesser der inntatte næringsstoffer omdannes til substrater og tilgjengelige energiformer påvirkes. Resultatet kan bli manglende tilførsel av nødvendig energi til cellene (22 ).
Arsenitt (+3) har høy affinitet til sulfhydrylgrupper, spesielt ditiol, som blant annet finnes i DNA-bindingsproteiner, transkripsjonsfaktorer og DNA-reparasjonsenzymer. I flere studier er det vist at arsenitt forårsaker brudd i enkelttrådet DNA og reduserer replikasjonshastigheten og derfor kan være genotoksisk. Metylering av de uorganiske arsenforbindelsene ble tidligere antatt å være en detoksifiseringsmekanisme, men nyere studier har vist at både monometylarsensyre og dimetylarsensyre kan være like mutagene, cytotoksiske og karsinogene som arsenitt og arsenat (4 , 23 , 24 ). Det er imidlertid vist at individets metyleringskapasitet er av betydning for utviklingen av hudkreft etter arseneksponering (25 ).
Arsenat (+5) likner kjemisk på fosfat og kan erstatte fosfat i flere reaksjoner (arsenolyse). Dette kan blant annet skje i den oksidative fosforyleringen i mitokondriene, med danning av ADP-arsenat i stedet for ADP-fosfat (16 ). Arsenolyse kan også skje i glykolysen, hvor resultatet blir mindre substrat (fig 2). Arsenatforbindelsene er mindre stabile og hydrolyseres lettere (9 ).
Arsenforbindelser kan påvirke cellenes basale energiproduksjon på ulike trinn. Arsenat kan erstatte fosfat i enkelte reaksjoner (arsenolyse), men forbindelsene som dannes, er mindre stabile. Arsenitt hemmer aktiviteten til pyruvatdehydrogenase (PDH)
Etter absorpsjon av arsingass bindes arsin raskt til hemoglobin i erytrocyttene og forårsaker hemolyse. Den eksakte virkningsmekanismen er ikke klarlagt (3 ).
Toksisitet
De ulike arsenforbindelsene har ulik reaktivitet og dermed ulik toksisitet. Arsingass er mest toksisk (3 ). Døden vil sannsynligvis inntre i løpet av 1/2 – 1 time ved eksponering for 250 ppm (parts per million) arsingass. Maksimal tillatt konsentrasjon av gassen på arbeidsplassen er 0,05 ppm (7 ). Dødelig dose arsenikk er i størrelsesorden 1 – 3 mg/kg kroppsvekt, eller omtrent 100 – 300 mg til en voksen person. Det er imidlertid beskrevet overlevelse etter inntak av ca. 10 g arsenikk og 8 – 16 g natriumarsenitt (1 ). Sammenlikning av arsenforbindelsenes toksisitet er gjort på rotter. 50 % letal dose (LD50 ) i mg/kg er for arsin 3, arsenitt 14, arsenat 20, monometylarsensyre 700 – 1800, dimetylarsensyre 700 – 2 600, arsenokolin 6 500 og for arsenobetain > 10 000 (17 ).
Symptomer og funn ved arsenforgiftning
Eksponering for høye doser uorganisk arsen kan forårsake akutt arsenforgiftning. Ved peroralt inntak inntrer symptomene vanligvis i løpet av en halv time, men kan forsinkes flere timer ved tilstedeværelse av mat i ventrikkelen (3 ). De første symptomene kommer vanligvis fra gastrointestinaltractus, i form av metallsmak og smerter i munnen, dysfagi og kvalme. Oppkast og abdominalsmerte med profus blodig eller vandig diaré er vanlig (3 ). Skade av små kapillarer forårsaker alvorlige væske- og elektrolyttforstyrrelser, blodtrykksfall og pulsstigning. Pasientene har muskelkramper og intens tørste. Til slutt i forløpet utvikles gjerne multiorgansvikt. Døden inntrer ofte som følge av kramper og koma, vanligvis innen 24 timer etter forgiftningen. I tilfeller hvor arsenforgiftningen ikke fører til døden, vil det etter ca. 2 – 3 uker kunne ses karakteristiske horisontale ca. 1 mm brede hvite linjer på neglene, kalt Aldrich-Mees linjer. Enkelte utvikler smertefulle perifere parestesier og progredierende distal muskelsvakhet (4 ).
Arsingass kan forårsake alvorlig akutt hemolyse, og triaden abdominal smerte, hematuri og icterus er karakteristisk. Massiv frigjøring av hemoglobin kan forårsake nyreskade og ev. nyresvikt (3 , 5 , 7 ).
Gjentatt eksponering for lave doser uorganisk arsen, for eksempel inntak av drikkevann med høyt innhold av arsen, kan føre til kronisk arsenforgiftning. Hyperkeratose i håndflater og fotsåler, pigmentforandringer i hud, konjunktivitt, trakeitt og polynevropati er vanlig (7 ). Brun pigmentering kan ses rundt øyelokk og brystvorter samt i lysker og aksiller, mens pigmenteringen i nakke og tinning gjerne er flekkevis og dråpeliknende (4 ). Pasientene beskriver gjerne uspesifikke symptomer som generell muskelsvakhet, redusert energi og appetittløshet. Hårtap, heshet, vekttap, variabel grad av demens og perifere polynevropatier er vanlig. Perifer vaskulær skade kan forårsake akrocyanose og Raynaulds fenomen, eventuelt utvikling av endarteritis obliterans og gangren i tær og føtter, kalt svartfotsyken (1 , 3 , 9 ). Ved langvarig eksponering for uorganisk arsen vil det være økt risiko for utvikling av kreft i lunger, hud (Bowens sykdom, plateepitelkarsinom, keratoakantom og basalcelleepiteliom), urinblære og nyrer (1 , 26 ).
Behandling av arsenforgiftninger
Kelatorene dimercaptopropansulfonat (DMPS) og dimercaptoravsyre (DMSA) har vist seg å være effektive i behandlingen av enkelte arsenforgiftninger, og har stort sett erstattet bruken av britisk antilewisitt (BAL) (5 ). Behandlingen er komplisert og bør skje i samråd med Avdeling for giftinformasjon.
Konklusjon
Å stille diagnosen arsenforgiftning byr på en rekke utfordringer. Basale prosesser i cellene påvirkes og gir symptomer fra flere organsystemer. Symptomene er ofte uspesifikke og kan forveksles med andre sykdomstilstander. En rekke matvarer, spesielt enkelte typer fisk og skalldyr, kan inneholde store mengder organisk arsen, som forårsaker høye konsentrasjoner av stoffet i blod og urin. Organisk arsen anses som ufarlig, mens uorganisk arsen kan forårsake forgiftningsreaksjoner. Grundig anamnese og klinisk undersøkelse er viktig. Riktig prøvetakingsutstyr er nødvendig for å unngå falskt forhøyede eller for lave konsentrasjoner. Enkelte analysemetoder kan skille uorganisk og organisk arsen, ved andre blir total-konsentrasjonen målt. Hvilke arsenforbindelser som inngår i analyseresultatene, er avgjørende for fortolkningen. Divisjon for rettstoksikologi og rusmiddelforskning ved Nasjonalt folkehelseinstitutt kan bidra med informasjon om prøvetaking, egnet prøvetakingsutstyr og annet som kan være av betydning for oppklaring av tilfeller hvor det er mistanke om arsenforgiftning.
