I norsk allmennpraksis møter man pasienter med sår hals i ca. 1 – 2 % av alle konsultasjoner (1). Det er mange årsaker til sår hals, men i utgangspunktet er det bare halsinfeksjoner med gruppe A-streptokokker som skal behandles med antibiotika (1, 2). Ved klinisk kontrollerte forsøk er det vist at antibiotika forkorter sykdomsforløpet ved slike infeksjoner med 1 – 2 dager hvis behandlingen igangsettes tidlig i forløpet (3). Antibiotika har liten eller ingen innflytelse på de om lag 65 – 70 % av halsinfeksjonene som ikke er forårsaket av gruppe A-streptokokker eller andre streptokokker. De vanligste årsakene er adenovirus, rhinovirus og Epstein-Barr-virus. Det kan være betydelig smerte og ubehag ved alle typer halsinfeksjoner, så det vil være klinisk relevant å finne frem til en behandling som også forkorter forløpet ved halsinfeksjoner som ikke er forårsaket av gruppe A-streptokokker.
Enkelte pilotstudier indikerer at bovint colostrum kan bidra til forkortelse av sykdomsprosessen (4 – 6). I råmelk er det colostrum som inneholder aktive antistoffer av typen IgG, IgA og IgM. I halsen er IgA virkningsfullt i det normale immunforsvaret hos mennesker. Det antas at IgA og IgG fra råmelk virker på slimhinnene, forsterker immunforsvaret, forhindrer bakterier og virus å sette seg fast i epitelcellene og hindrer en etterfølgende infeksjon (7 – 9. Det er to forskjellige råmelkstabletter på det norske markedet, Vekk i Morgen og Curamed hals. De har noe forskjellig innhold av antistoffer.
Man har undersøkt ulike behandlinger ved øvre luftveisinfeksjoner. En dobbeltblind undersøkelse viste at xylitol i tyggegummi kan redusere antall tilfeller av akutt otitis media (10). Sinkglukonat har gitt signifikant reduksjon av sykdomslengde og symptomer ved vanlig forkjølelse. Virkningsmekanismene er foreløpig ukjent. Det følger en del bivirkninger, som dårlig smak, svimmelhet og kvalme, som må veies opp mot de positive virkninger av sink ved forkjølelse (11). En dobbeltblind, randomisert placebokontrollert undersøkelse blant 411 tidligere sunne og friske personer som oppsøkte allmennpraktiker med forkjølelsessymptomer, viste at intranasal ipratropiumbromid gav signifikant symptombedring av rennende nese og nysing ved vanlig forkjølelse (12).
Hensikten med vår studie var å undersøke om sugetabletter med råmelk hadde noen symptomatisk effekt på personer med vondt i halsen. Halsondet skulle ikke være forårsaket av gruppe A-streptokokker. Tilstanden ble vurdert ved hjelp av visuell analog skala (VAS) relatert til halssmerte og sykdomsfølelse og antall dager til pasientene følte seg friske.
Metode og materiale
Følgende kriterier ble brukt for inklusjon av pasienter: Alder 18 – 65 år, varighet av luftveissymptomer inntil tre døgn, hovedsymptom sår hals og negativ hurtigtest for gruppe A-streptokokker. Eksklusjonskriterier var melkeallergi, gjennomgått antibiotikakur siste to måneder, sterkt nedsatt allmenntilstand, symptomer eller tegn på andre infeksjonssymptomer som indikerte antibiotikabehandling (f.eks. sinusitt, pneumoni), gjentatte halsinfeksjoner (tre eller flere siste 12 måneder), alkoholmisbruk, stoffmisbruk, graviditet, nylig operert og aktiv revmatisk sykdom.
Da pasienten ankom legekontoret, utførte legen en klinisk undersøkelse og fylte ut et registreringsskjema med vurdering av symptomer og allmenntilstand. Legen gikk gjennom egenerklæringen og et selvevalueringsskjema med pasienten. Selvevalueringsskjemaet inneholdt to VAS-skalaer om halsonde og sykdomsfølelse. Legens evalueringsskjema inneholdt kliniske spørsmål om plager som kunne være til stede hos pasienten. Disse to vurderingsskjemaene på dag 1 ble lagt til grunn for stratifisering av pasientene i to grupper etter alvorlighetsgrad (etter VAS-skåre for halsonde), slik at det ble om lag like mange av de sykeste i hver gruppe.
Randomisering
Pasientene ble delt i to blokker på grunnlag av alvorlighetsgraden på legens vurderingsskjema, og så randomisert i tre grupper. En gruppe fikk utdelt Vekk i Morgen, en gruppe fikk Curamed hals og den siste gruppen fikk placebo. Alle de tre tablettypene smakte likt og hadde lik form og innpakning. Det ble gjennomført en blindet undersøkelse av tablettleveransene som ble anvendt i undersøkelsen for å kontrollere nivået av bovint IgG i alle tre typer tabletter.
Dosering
Inklusjonsdagen skulle det suges fem tabletter i timen i tre timer, deretter to tabletter i timen inntil kl 20. Pasientene skulle de påfølgende dagene suge fem tabletter i timen de tre første timene på dagen, deretter to tabletter i timen de påfølgende ni timer, i alt 33 tabletter per dag. Dette skulle pågå inntil pasienten var frisk eller inntil sju dager. Alle deltakerne fikk tabletter for inntil sju dagers behandling.
Undersøkelsen ble gjennomført vintrene 1999, 2000 og 2001 i følgende militærleirer: Lahaugmoen, Setermoen (to sentre) og Værnes (to sentre). Pasientene ble rekruttert ved de militære legekontorene der rekrutter og annet militært personale søkte lege for vondt i halsen. De fikk vanlig klinisk undersøkelse. I tillegg ble det foretatt hurtigtester av typen Abbott mot gruppe A-streptokokker. Pasientene ble rekruttert over tid og fra ulike militærleirer fordelt over tre geografiske områder i Norge for å plukke opp forskjellige virale infeksjoner ved halsonder som kan ha ulike spredning i tid og geografisk. Personer med påvist gruppe A-streptokokker fikk antibiotikabehandling etter gjeldende retningslinjer. Der det forelå mistanke om mononukleose, ble det i tillegg foretatt en monospottest. Disse to gruppene ble ekskludert fra studien.
Styrkeberegning
I styrkeberegningen la vi til grunn en styrke på 80 % og en alfaverdi på 5 %. Ut fra tidligere studier anslo vi standardavviket på effekten til å være 20 mm på en 100 mm VAS-skala, og vi anså en klinisk relevant forskjell for å være minst 20 mm. Ved å ta hensyn til at studien skulle gjennomføres ved fem sentre, måtte vi ha 36 pasienter i hver behandlingsgruppe. Imidlertid måtte vi også kreve at antall pasienter ved hvert senter skulle være delelig på tre, for å få en balansert randomisering ved hvert senter. Dette medførte at 120 pasienter måtte gjennomføre studien i henhold til protokollen, 24 ved hvert senter, 40 i hver behandlingsgruppe. Erfaring fra liknende undersøkelser viser at man bør regne med et frafall på ca. 20 %. På dette grunnlag planla vi å inkludere 150 pasienter i studien, dvs. 30 pasienter ved hvert av sentrene, for å kunne påvise klinisk relevante forskjeller mellom behandlingsgruppene.
Frafallsprosedyre
Frafall av type A var til stede for pasienter som ikke møtte til kontroll som avtalt, trakk seg av personlige grunner som ikke var relatert til behandlingen eller fikk annen sykdom (som ikke var forårsaket av preparatene benyttet i studien) som kunne påvirke observasjonene. Frafall av type B forekommer når pasient eller lege må stoppe behandlingen pga. bivirkninger eller av mangel på effekt. Frafall av type A ble erstattet med nye pasienter med samme randomisering som pasienten som falt ut. Frafall av type B ble inkludert i analysen ved forlengelse av den sist rapporterte verdien.
Oppfølging
Alle registreringsskjemaer ble samlet inn etter sju døgn. Ny legeundersøkelse ble foretatt dersom pasienten ikke var blitt frisk døgn på dette tidspunkt, da med ny test for gruppe A-streptokokker og dyrking fra tonsiller, SR, CRP og hvite blodceller. Mononukleosetest ble også gjort på dette stadium. Inkluderte pasienter uten gruppe A-streptokokker eller mononukleose som ikke var friske, fortsatte registreringen på samme skjema som tidligere inntil de ble friske, maksimalt 20 dager. Behandlingen av pasienter med gruppe A-streptokokker eller mononukleose fulgte vanlig opplegg (13).
Dagbok
Deltakerne ble bedt om å føre dagbok med daglig registrering på fast klokkeslett av symptomer på sår hals og sykdomsfølelse på VAS-skala. I tillegg skulle de svare ja/nei om de fortsatt hadde vondt i halsen, heshet, tetthet, hoste, snue, hodepine, feberfølelse og om de var sykmeldt. Dette ble gjort inntil pasienten var frisk, men med et øvre tak på 20 dager. De som ble akutt dårligere i løpet av forsøksperioden, ble oppfordret til å ta snarlig kontakt med lege.
Hos dem som ikke gjorde registreringer til de ble friske, ble siste observasjon forlenget frem til dag 6. Pasientene ble ikke spurt direkte hvilken dag de følte seg friske. For å anslå dette, brukte vi den dagen de enten angav at de ikke lenger hadde vondt i halsen eller at VAS-skalaen for halssmerter var under 10 mm.
Utfallsmål
Hovedvariabler for å finne forskjeller mellom de tre gruppene var differansene på VAS-skalaene for halsonde og sykdomsfølelse og antall dager til pasienten følte seg frisk. De andre variablene gav utfyllende resultater. Så vel middelverdier som medianer ble beregnet for variablene, og som indeks for spredning ble standardavvik (SD), 95 % konfidensintervall for middelverdier og medianer samt konfidensintervall beregnet. T-test ble brukt for beregning av konfidensintervall for middelverdier. For sammenlikning mellom gruppene med hensyn til alder og initialverdier for variablene ble tosidige tester benyttet. Det ble gjennomført en intention to treat-analyse, dvs. pasientene ble analysert ut fra den gruppen de ble randomisert til.
Resultater
I alt 148 pasienter ble rekruttert til studien. 51 fikk Vekk i Morgen, 52 fikk Curamed og 45 fikk placebo. Alle fikk utdelt alle tablettene ved legebesøket på dag 1, og de skulle svare på skjemaet hver dag om de hadde tatt tabletter inntil de følte seg friske. I de ulike gruppene hadde følgende antall pasienter tatt tabletter etter dag 1: 40 i gruppen med Vekk i Morgen, 42 i Curamed-gruppen og 33 i placebogruppen. I alt 115 pasienter hadde tatt tabletter i mer enn én dag. Følgende antall pasienter hadde tatt tabletter de påfølgende dager fra dag 2 til dag 6: 115, 102, 98, 91 og 86.
Undersøkelsen av innholdet i tablettene viste at hver tablett inneholdt følgende mengder av bovint IgG: Curamed 6,4 – 8,0 mg, Vekk i Morgen 3,6 – 4,0 mg og placebo 0,5 – 0,7 mg.
Tabell 1 viser fordeling i de tre gruppene med henblikk på alder, kjønn, halssmerter og sykdomsfølelse vurdert etter VAS-skalaer. Andel med temperatur over 38 °C er også angitt. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene for noen av variablene.
|
Tabell 1 Voksne pasienter med sår hals i militærleirer vintrene 1999 – 2001
|
|
Vekk i morgen (n = 51)
|
Curamed (n = 52)
|
Placebo (n = 45)
|
Alle
|
|
Gjennomsnittsalder (år) (SD)
|
21,6 (5,9)
|
21,9 (5,8)
|
20,9 (3,6)
|
21,5 (4,2)
|
|
Antall menn (%)
|
52 (98)
|
44 (90)
|
42 (98)
|
138 (93)
|
|
Halssmerter dag 1 på VAS-skala (0 – 10) (95 % KI)
|
5,3 (4,7 – 5,8)
|
4,8 (4,2 – 5,4)
|
5,2 (4,6 – 5,7)
|
5,1 (4,7 – 5,4)
|
|
Sykdomsfølelse dag 1 på VAS-skala (95 % KI)
|
4,2 (3,7 – 4,7)
|
3,6 (3,0 – 4,3)
|
4,1 (3,5 – 4,7)
|
4,0 (3,6 – 4,3)
|
|
Antall pasienter med temperatur over 37,5 °C (n = 122) (%)
|
13/40 (33)
|
12/41 (30)
|
11/41 (27)
|
36 (30)
|
Tabell 2 viser forskjellene i de tre gruppene for de to hovedvariablene vondt i halsen og sykdomsfølelse mellom dag 0 og dag 6, verdiene for dag 3 er også angitt. I alle de tre gruppene var det en reduksjon i halssmerter på ca. 50 %, men det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene. Når det gjaldt sykdomsfølelse, var det i Curamed-gruppen en noe lavere, ikke-signifikant utgangsverdi, og de hadde også en lavere reduksjon i sykdomsfølelse. Forskjellene i reduksjon gruppene imellom var ikke signifikante.
|
Tabell 2 Halssmerter og sykdomsfølelse i tre grupper pasienter angitt på dag 1, dag 3 og dag 6
|
|
Vekk i morgen (n = 51)
|
Curamed (n = 52)
|
Placebo (n = 45)
|
P-verdier
|
|
Halssmerter dag 1 på VAS-skala (95 % KI)
|
5,3 (4,7 – 5,8)
|
4,8 (4,2 – 5,4)
|
5,2 (4,6 – 5,7)
|
Ikke-signifikant
|
|
Halssmerter dag 3 på VAS-skala (95 % KI)
|
4,1 (3,5 – 4,8)
|
3,8 (3,2 – 4,5)
|
4,3 (3,6 – 5,1)
|
Ikke-signifikant
|
|
Halssmerter dag 6 på VAS-skala (95 % KI)
|
2,3 (1,6 – 3,0)
|
2,5 (1,7 – 3,2)
|
2,5 (1,8 – 3,2)
|
Ikke-signifikant
|
|
Differanse dag 1 – dag 6
|
3,0 (2,1 – 3,8)
|
2,3 (1,6 – 3,0)
|
2,7 (1,9 – 3,4)
|
Ikke-signifikant
|
|
Differanse versus placebo
|
0,31 (–0,8 – 1,4)
|
–0,4 (–1,4 – 0,7)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Sykdomsfølelse dag 1 på VAS-skala (95 % KI)
|
4,2 (3,7 – 4,7)
|
3,6 (3,0 – 4,3)
|
4,1 (3,5 – 4,7)
|
Ikke-signifikant
|
|
Sykdomsfølelse dag 3 på VAS-skala (95 % KI)
|
3,0 (2,4 – 3,6)
|
3,3 (2,6 – 3,9)
|
3,4 (2,6 – 4,1)
|
Ikke-signifikant
|
|
Sykdomsfølelse dag 6 på VAS-skala (95 % KI)
|
1,6 (1,1 – 2,2)
|
2,2 (1,5 – 2,8)
|
1,6 (1,0 – 2,3)
|
Ikke-signifikant
|
|
Differanse dag 1 – dag 6
|
2,6 (2,0 – 3,2)
|
1,4 (0,8 – 2,1)
|
2,5 (1,7 – 3,3)
|
Placebo–Curamed 0,03
|
|
Differanse versus placebo
|
0,1 (–0,9 – 1,0)
|
–1,1 (–2,1 – –0,1)
|
–
|
Vekk i morgen–Curamed 0,007
|
Tabell 3 viser andelen med ulike symptomer i de tre gruppene på dag 1 og dag 6. Det fremgår at det var signifikant flere som angav vondt i halsen og hoste på dag 6 i placebogruppen enn i de to gruppene som fikk råmelkstabletter. For de andre symptomene var det ikke signifikante forskjeller. Det fremgår videre at en betydelig andel i alle gruppene fortsatt hadde symptomer fra øvre luftveier etter seks dager.
|
Tabell 3 Andel av ulike symptomer dag 1 og dag 6 i de tre behandlingsgruppene hos pasienter med sår hals
|
|
Dag 1
|
|
Dag 6
|
|
Differanse dag 1 – dag 6
|
|
|
|
Vekk i morgen n = 51
|
Curamed n = 52
|
Placebo n = 45
|
|
Vekk i morgen n = 51
|
Curamed n = 52
|
Placebo n = 45
|
|
Vekk i morgen n = 51
|
Curamed n = 52
|
Placebo n = 45
|
|
|
|
|
Symptom
|
n
|
n
|
n
|
|
n
|
n
|
n
|
|
n
|
n
|
n
|
Vekk i morgen/Placebo
|
Curamed/Placebo
|
|
Halssmerter
|
50
|
47
|
43
|
|
10
|
16
|
24
|
|
40
|
31
|
19
|
0,003
|
0,03
|
|
Hoste
|
39
|
30
|
29
|
|
19
|
15
|
23
|
|
20
|
15
|
6
|
0,01
|
0,03
|
|
Snue
|
24
|
28
|
25
|
|
12
|
15
|
16
|
|
12
|
13
|
9
|
Ikke-signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Nesetetthet
|
28
|
27
|
32
|
|
17
|
16
|
18
|
|
11
|
11
|
14
|
Ikke-signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Hodepine
|
27
|
24
|
19
|
|
3
|
3
|
6
|
|
24
|
21
|
13
|
Ikke-signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Heshet
|
27
|
25
|
26
|
|
7
|
7
|
13
|
|
20
|
18
|
13
|
Ikke-signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Feberfølelse
|
24
|
19
|
19
|
|
2
|
2
|
3
|
|
22
|
17
|
16
|
Ikke-signifikant
|
Ikke-signifikant
|
|
Sykmeldt
|
11
|
6
|
10
|
|
3
|
5
|
5
|
|
8
|
1
|
5
|
Ikke-signifikant
|
Ikke-signifikant
|
Dataene ble også analysert for de 115 pasientene som faktisk hadde tatt de anviste tablettene etter dag 1. Analysen gav de samme resultatene. Varigheten av sykdom ble registrert hos dem som førte dagbok (n = 110). Gjennomsnittlig varighet var 5,5 dager (95 % KI 4,7 – 6,4 dager) i placebogruppen, 4,7 dager (95 % KI 4,2 – 5,2 dager) i gruppen med Vekk i Morgen og 5,0 dager (95 % KI 4,3 – 5,8 dager) i Curamed-gruppen (p = 0,21). Det var henholdsvis åtte, 14 og 16 pasienter i de tre gruppene som ikke fullførte registreringen.
Diskusjon
Vi fant ingen signifikante forskjeller mellom de tre gruppene for noen av hovedutfallsmålene: grad av halssmerter og sykdomsfølelse. Det var heller ikke signifikante forskjeller i antall dager til pasienten følte seg frisk. Det var signifikante forskjeller i andelen som angav at de fortsatt hadde vondt i halsen eller hoste på et ja/nei-spørsmål på dag 6. Våre funn er derfor noe motstridende. For å kunne anbefale en behandling på basis av en klinisk studie bør man både ha konsistente funn og få frem forskjeller som er klinisk signifikante. Ut fra dette tyder våre funn på at det ikke er riktig å anbefale råmelkstabletter til pasienter med sår hals.
Det viktige ved denne studien er at den var dobbeltblind, randomisert og placebokontrollert med tilstrekkelig styrke til å konkludere at det ikke er forskjell. Videre ble det inkludert pasienter fra forskjellige geografiske områder og til forskjellig tid, slik at vi fikk et bredt spekter av ulike halsinfeksjoner i studien. Det er, oss bekjent, ikke tidligere gjennomført en tilsvarende undersøkelse av råmelkstabletter mot sår hals.
En svakhet med studien var at den hadde en spesiell rekruttering – det ble gjort i militærleirer, blant pasienter på omtrent samme alder som overveiende var menn. Det er imidlertid ikke tidligere vist at kvinner med vondt i halsen har en annen sykdomsutvikling enn menn. Vi kan derfor anta at resultatene også er gyldige for kvinner. Det er ikke gjort tilsvarende studier med barn, vi kan derfor ikke si om våre funn er gyldige for denne pasientgruppen.
En annen svakhet ved undersøkelsen var at vi, med det frafallet vi hadde i studien, ikke nådde kravet til antall pasienter som styrkeberegningen forutsatte. 110 personer fullførte studien, mens beregningen krevde 120. Dette gjør at resultatene må tolkes med varsomhet.
Det kan reises spørsmål om den gitte dosering gir tilstrekkelig konsentrasjon av colostrum til å ha klinisk effekt på slimhinner slik at det påvirker forløpet. Pasientene inntok mer enn 30 sugetabletter per dag de første dagene, og det er det maksimale av hva man kan forvente at en person kan få i seg i løpet av et døgn. Hvis man ønsker å øke doseringen av colostrum, trenger man økt konsentrasjon i hver tablett. Vi fant imidlertid ingen signifikant forskjell mellom de to preparatene med forskjellig colostrumdosering.
