Forebygging av type 2-diabetes – en oversikt

Metoder

Denne oversikten baserer seg på kunnskap om diabetes og farmakologi hentet fra oversiktsartikler. Det ble også gjort usystematiske søk i the Cochrane library og PubMed etter studier på området.

Når skal man intervenere?

Tidsmessig er det naturlig å tenke seg en intervensjon når man kan påvise redusert glukosetoleranse, siden risikoen for å utvikle type 2-diabetes senere er høy (7). Redusert glukosetoleranse defineres som plasma-glukose på 7,8 – 11,1 mmol/l to timer etter peroral glukosebelastning (8). Grensestatus (impaired fasting glucose) er et relativt nytt begrep som defineres som fastende plasma-glukose på 6,1 – 7,0 mmol/l, og er ikke nødvendigvis til stede hos individer med forhøyet blodsukkernivå etter peroral glukosebelastning. Sammenhengen mellom grensestatus, diabetesutvikling og senkomplikasjoner er fortsatt uklar.

Dersom det ene eller det andre forholdet er til stede, viser Hoorn-studien at risikoen for å utvikle diabetes innen seks år var 10,0 % ved grensestatus og 10,9 % ved redusert glukosetoleranse (9). Dersom begge faktorer var til stede, var risikoen for å få diabetes innen seks år 39,5 % (9).

Teoretisk har vi to angrepspunkter for forebygging av type 2-diabetes: insulinresistens og insulinsekresjonssvikt (fig 2) (10).

Bidrag av insulinresistens og insulinfrigjøring under utvikling og forløp av type 2-diabetes. Tilpasset fra De Fronzo (10)

Ikke-farmakologiske intervensjoner

De fleste har ansett kostholdet som et sentralt intervensjonsområde. Den tydeligste effekten ses ved slanking, der selv et moderat vekttap har vist seg å gi redusert blodsukkernivå og slik påvirke både insulinresistens (11) og sannsynligvis også insulinsekresjon sekundært (11). Det har også vært interesse for intervensjon når det gjelder fettinntaket og utprøvning av effekten av ulike fettyper og fettsyrer, bl.a. har konjugerte linolensyrer vist lovende resultater i dyreforsøk (12). Så langt har tilsvarende studier ikke vist effekt på diabetesforekomsten hos mennesker (13).

Alkohol i moderate mengder (23,0 – 45,9 g) er, sammenliknet med totalavhold eller et høyere daglig forbruk, i epidemiologiske studier assosiert med bedret insulinfølsomhet (14). Røykeslutt kan også bidra til å redusere insulinresistensen (15).

Fysisk aktivitet har lenge vært ansett som et sentralt virkemiddel (16). Det er fortsatt uklart hvilken type aktivitet som er mest effektiv og hvor hyppige og lange treningsintervallene bør være.

En sentral studie i denne sammenheng er The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) (17). Her deltok 522 personer i alderen 40 – 65 år med redusert glukosetoleranse og høy kroppsmasseindeks (BMI, middelverdi 31 kg/m²). Deltakerne i intervensjonsgruppen fikk individuell rådgivning med målsetting å redusere vekten med 5 %, fettinntaket til 30 % og inntaket av mettet fett til 10 % av daglig næringsinntak. I tillegg skulle de ha 30 minutter moderat fysisk aktivitet daglig. Gjennomsnittlig varighet var 3,2 år. Man fant at intervensjonsgruppen hadde en diabetesrisiko på 15 %, mens placebogruppens risiko var 38 %. Beregninger viser at fem personer må behandles i fem år for å forebygge diabetes hos én person.

Den forebyggende effekten av livsstilsintervensjon ble også studert i The Diabetes Prevention Project (DPP) (18), der 3 234 personer med glukoseintoleranse ble randomisert til metformin 850 mg to ganger daglig, livsstilsintervensjon eller placebo. Livsstilsintervensjonen inneholdt et intensivt undervisningsopplegg. Fettinntaket ble redusert først, deretter ble energibalanse etablert. Målet var en vektreduksjon på 7 %. Det ble lagt opp til 150 minutter moderat fysisk aktivitet ukentlig, med et energiforbruk på 700 kcal/uke (2 940 kJ/uke). 74 % av gruppen oppnådde dette og gikk gjennomsnittlig ned 7 kg i vekt. Diabetesinsidensen var 4,8 per 100 år i intervensjonsgruppen, mot 11,0 per 100 år i placebogruppen. Sju personer må behandles i tre år for å forebygge diabetes hos én person.

Farmakologiske intervensjoner

Tabell 1 gir en oversikt over nyere studier av farmakologisk forebygging av type 2-diabetes (18, 23 – 25). Av størst interesse er kanskje metformin. I DPP-studien ble risikoen for type 2-diabetes redusert med 31 % i metformingruppen og 58 % i livsstilsintervensjonsgruppen (18). Henholdsvis 14 og sju personer måtte behandles i tre år for å forebygge diabetes hos én person. Metformin var like effektivt som livsstilsintervensjon hos personer med BMI > 35 eller alder 24 – 44 år (18). Effekten av metformin har også vist seg delvis å vare ved også etter seponering (26). Metformin var også mer effektivt ved høye verdier av fastende plasma-glukose (18). Imidlertid synes midlet å ha begrenset effekt på postprandial hyperglykemi (18). Vi vet fra tidligere studier (21) at kost- og livsstilsendringer hos alvorlig overvektige ofte ikke er nok. Personer som allerede i ung alder utvikler redusert glukosetoleranse eller har grensestatus, har muligens en annen genetisk belastning, selv om dette ikke kunne underbygges av subgruppeanalyser i DPP-studien.

Troglitazone er tatt av markedet grunnet fulminant leversvikt hos friske forsøkspersoner. Data fra TRIPOD-studien (tab 1) kan likevel tyde på at glitazoner reduserer insulinsresistensen hos kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes (23). Det er så langt ikke publisert studier med andre glitazoner brukt for å forebygge type 2-diabetes.

Xendos-studien (tab 1) viste en positiv effekt av orlistat på diabetesinsidensen, imidlertid var det mange som ikke fullførte studien (24). Betydningen av vektreduksjon, eventuelt understøttet av medikamenter, som forebygging av type 2-diabetes kan ikke bestrides. I STOP-NIDDM-studien synes akarbose, i tillegg til vektreduksjon, å redusere postprandial hyperglykemi. Disse resultatene er også svekket av et betydelig frafall undeveis, mest i intervensjonsgruppen (25).

Teoretisk sett vil de fleste antidiabetika kunne tenkes brukt som forebyggende behandling. Sulfonylurea- og sulfonylurealiknende preparater øker insulinfrigjøringen. Imidlertid kan en farmakologisk stimulering av insulinfrigjøringen kanskje også bidra til den progredierende betacellesvikten ved type 2-diabetes (27).

Utvelgelse av screeningpopulasjon og tester

Personene som deltok i DPP-studien hadde BMI > 24, fastende plasma-glukose var 5,3 – 6,9 mmol/l og to timer etter peroral glukosebelastning 7,8 – 11,0 mmol/l (18). Beregninger viser at dersom disse inklusjonsvariablene anvendes på befolkningsnivå, ville ti millioner amerikanere være aktuelle for intervensjon. Med en så stor populasjon vil behovet for ressurser og logistikk være en betydelig utfordring for screening.

Kan man ut fra enkle kliniske variabler utpeke personer med høy risiko for type 2-diabetes? Stern og medarbeidere fant følgende uavhengige variabler i en multivariat analyse: fastende glukose, blodtrykk, BMI, triglyserider, familieanamnese og kolesterolnivå. Det viste seg at denne modellen predikerte risiko like godt som peroral glukosebelastning (28).

Saydah og medarbeidere har vist at screening med hevede terskelverdier (fastende plasma-glukose, Hb A_1c) kan identifisere personer som er aktuelle for intervensjon med stor nøyaktighet (29).

Imidlertid må peroral glukosebelastning uansett gjøres hos screenede en eller annen gang for å utelukke type 2-diabetes (8). American Diabetes Association anbefaler så langt opportunistisk screening, spesielt hos dem med risikofaktorer som høy alder, overvekt og hjerte- og karsykdom. Intervensjon så langt er kun rådgivning og veiledning om vektreduksjon, økt fysisk aktivitet og videre oppfølging (30).

Diskusjon

Kanskje er det en forsinkelse av diabetesdebuten som skjer mer enn total forebygging – noe resultatene i adipositaskirurgistudien kan tyde på (21). Dersom klinisk diabetes bare utsettes et par år, vil totalprevalensen av sykdommen kun påvirkes marginalt. Likevel kan dette være betydningsfullt, siden senkomplikasjonene sannsynligvis også utsettes.

Livsstilsintervensjon var mest effektivt hos eldre over 60 år og hos individer med BMI < 30 kg/m² (18). Det er med andre ord mulig å oppnå en effektiv livsstilsintervensjon hos eldre. I tillegg var effekten av intervensjonen signifikant større hos personer med lavgradig redusert glukosetoleranse (18), noe som kan tale for tidlig intervensjon.

Et felles problem for både farmakologiske og ikke-farmakologiske intervensjoner er at pasienten blir lei og ikke etterlever regimet. Det gjelder særlig i de tilfeller der det er bivirkninger ved behandlingen. Tall fra DPS-studien viser at kun ett av fem behandlingsmål ble oppnådd i mer enn 50 % av tilfellene i løpet av det første året, til tross for tett oppfølging (17). Behovet for screening og intervensjon kan være større i grupper som ikke deltar i studier (31).

Konklusjon

Primærforebygging av type 2-diabetes er mulig. Sannsynligvis vil risikoindivider best kunne identifiseres i primærhelsetjenesten ved hjelp av anamnese og enkle kliniske variabler (ramme 1). Imidlertid bør det utarbeides nasjonale retningslinjer for screening og intervensjon på linje med det finske handlingsprogrammet (32). Det er sentralt for helsetilstanden i befolkningen å forebygge overvekt og øke den fysiske aktiviteten.