Diuretikabasert behandling kan, i tillegg til å forebygge slag, også forhindre koronarsykdom hos hypertonikere. Diuretika er nyttige medikamenter i blodtrykksbehandlingen. Her gjennomgås relevante artikler på feltet.
Hvorvidt tiazidbasert behandling kan forebygge koronarsykdom hos hypertonikere, har vært gjenstand for mye debatt, blant annet i Tidsskriftet. Noen innlegg har vært preget av selektive referanser og/eller feilaktig fortolkning av gjennomførte studier (1). I denne kommentarartikkelen gjennomgås derfor relevante arbeider på feltet. Artiklene er fremskaffet gjennom lang tids klinisk og vitenskapelig virksomhet.
Gunstige effekter av diuretika på kardiale endepunkter
En metaanalyse fra 1990 med 14 randomiserte studier viste at antihypertensiv behandling, hovedsakelig diuretika (oftest klortalidon, klortiazid, hydroklortiazid) eller β-blokkere, reduserte total slaghyppighet med 42 % etter fem år i forhold til placebo (p < 0,001) (2). Koronare hendelser ble redusert med 14 % (p < 0,01). Nyere studier har vist at et tiazidliknende diuretikum (klortalidon) forhindrer utvikling av koronarsykdom. I SHEP-studien, hvor basisbehandlingen var klortalidon 12,5 – 25,0 mg per dag, hadde de aktivt behandlede pasientene en reduksjon på 27 % i hyppighet av det kombinerte endepunktet fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt hjerteinfarkt og total koronardød i forhold til placebogruppen (3).
I flere studier er det dokumentert at behandlingsregimer med diuretika som basis er omtrent likeverdige med regimer med nyere blodtrykkssenkende midler, både når det gjelder blodtrykksreduksjon og reduksjon av sykelighet og dødelighet (4 – 7). I INSIGHT-studien gikk imidlertid flere nifedipinpasienter enn tiazidpasienter ut av studien på grunn av bivirkninger (særlig perifere ødemer). Det var også flere pasienter i nifedipingruppen som fikk fatalt hjerteinfarkt (primært endepunkt) – 16 versus fem (p = 0,017) (5). I en liten studie med 414 eldre hypertonikere fikk halvparten nicardipin (kalsiumblokker i dihydropyridingruppen), de øvrige fikk triklormetiazid 2 mg per dag (8). Ingen av disse preparatene er registrert i Norge. Etter fem år var blodtrykksresponsen lik, og hyppigheten av kardiovaskulære endepunkter var ikke statistisk forskjellig (10,3 % og 8,6 %). I en åpen randomisert studie med eldre hypertonikere var risikoen for kardiovaskulære hendelser og død hos ACE-behandlede i forhold til tiazidbehandlede pasienter 17 % lavere (9). Hyppigheten av hjerteinfarkt ble signifikant 32 % lavere. De fleste pasientene fikk enten enalapril eller hydroklortiazid, men da doseringen ikke er angitt, er det vanskelig å trekke sikre kliniske konklusjoner av denne studien. Blodtrykksreduksjonen var den samme i de to gruppene.
I en metaanalyse med flere enn 190 000 pasienter i 42 kliniske studier kom lavdosediuretika som førstelinjepreparat gunstig ut, også i forhold til andre antihypertensive midler (10). Sammenliknet med placebo gav lavdosediuretika signifikant redusert risiko for koronarsykdom (21 %). Blodtrykksreduksjonen var den samme i alle gruppene. Metaanalysen omfattet også ALLHAT-studien, som har vært svært mye diskutert (11 – 13). I en annen metaanalyse, med flere enn 50 000 hypertensive pasienter, ble lavdose- og høydosediuretika sammenliknet (14). Blodtrykksreduksjonen var den samme, men relativ risiko for koronarsykdom ved henholdsvis lavdose- og høydosediuretika versus ingen behandling var 0,71 (95 % KI 0,60 – 0,84) og 1,00 (95 % KI 0,84 – 1,19). Seks forskjellige diuretika inngikk, og for hydroklortiazid, klortalidon og bendroflumetiazid ble høydosebehandling definert som daglig dose lik eller over henholdsvis 50 mg, 50 mg og 5 mg. Sammenliknet med β-blokkere og kalsiumblokkere var det ingen signifikante forskjeller for en rekke kardiovaskulære endepunkter.
En samlet vurdering av resultatene av diuretikastudiene gir en klar konklusjon: Hos hypertensive pasienter forebygger disse medikamentene både hjerneslag og koronare hendelser.
Metabolske effekter og bivirkninger av diuretika
Metabolske virkninger, dvs. forstyrrelser i lipid- og glukosemetabolismen, og elektrolyttforstyrrelser har vært anført som årsak til at diuretika skulle ha ugunstig effekt når det gjelder koronarsykdom. Er det slik?
Doseavhengig gir tiazider redusert nivå av serum-kalium og kroppskalium. Hypokalemi kan utløse alvorlige arytmier hos bl.a. infarktpasienter. I en populasjonsbasert undersøkelse var risikoen for primær hjertestans doseavhengig hos hypertonikere som brukte hydroklortiazid eller klortalidon (15). Kombinasjonen av lavdosediuretikum (25 mg/dag) og et kaliumsparende preparat reduserte risikoen for hjertestans.
Mens dose-respons-kurven for metabolske effekter er bratt, er kurven temmelig flat for antihypertensive effekter. Hypertensive individer uten tegn til kardiovaskulær sykdom ble i en studie behandlet i 10 – 12 uker med bendroflumetiazid 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg daglig (16). Økning av tiaziddosen hadde relativt liten virkning på oppnådd blodtrykksreduksjon. Imidlertid reduserte økende dosering kaliumnivået i serum fra 0,16 mmol/l (laveste dose) til 0,45 mmol/l (høyeste dose). De to laveste dosene hadde ingen eller svært liten effekt på nivået av urinsyre, glukose, kolesterol og triglyserider. Tilsvarende funn ble gjort i en annen placebokontrollert studie (17). Bendroflumetiazid i dose 1,25 mg per dag (lavdose) reduserte etter åtte uker systolisk og diastolisk blodtrykk med henholdsvis 11 mm Hg og 7 mm Hg. De metabolske effektene var meget små, og det var ingen signifikante forandringer i verdiene for fastende glukose eller Hb A1c.
Hos personer behandlet med klortalidon i daglige doser fra 6,25 mg til 25 mg var hyppigheten av kardiovaskulære hendelser, koronar hjertesykdom eller hjerneslag etter fire år blant dem med kaliumverdier < 3,5 mmol/l lik hyppigheten hos dem som fikk placebo (18). Blodtrykksresponsen var den samme som hos de behandlede normokalemiske individene, men hos disse ble hyppigheten av de omtalte hendelsene signifikant redusert. Dette indikerer at dersom uttalt hypokalemi ledsager diuretikabehandlingen, tapes den gunstige effekten av blodtrykksreduksjon.
Mens høye tiaziddoser gir en uheldig metabolsk profil, har lavere doser bare små effekter (5, 19 – 21). Kjeldsen (11) har referert til en studie hvor tiaziddiuretika som monoterapi etter ett år ble seponert pga. bivirkninger hos 62 % av pasientene (22), men nevner ikke seponering av de andre antihypertensivene i studien. Tilsvarende tall for AII-blokker (losartan), ACE-hemmere, kalsiumantagonister og β-blokkere var henholdsvis 36 %, 42 %, 50 % og 57 %. Da verken årsak til seponering, doser, andre typer preparater forskrevet eller blodtrykksverdier er oppgitt, må opplysningene vurderes kritisk. Disse tallangivelsene avviker også sterkt fra andre publiserte data hvor tiazider ikke kom dårligere ut enn andre antihypertensiver når det gjaldt hyppighet av seponering pga. bivirkninger (23 – 25).
Konklusjon
Diuretikabehandling av hypertonikere reduserer hyppigheten av slag og koronarsykdom. Lave diuretikadoser har beskjedne metabolske effekter, og serum-kalium reduseres bare i liten utstrekning. Økning av diuretikadosen utover lavdosebehandling gir bare moderat tilleggsreduksjon av blodtrykket. Kombinasjonen med et kaliumsparende medikament eller tilskudd av kalium er gunstig. Hvis tilfredsstillende blodtrykksreduksjon ikke oppnås ved monoterapi, kan andre antihypertensiver legges til eller man kan bruke kombinasjonspreparater hvor tiazider inngår.
