Flere studier har entydig vist at et daglig inntak av 400 µg folat som tilskudd til kostholdet før og under de 2 – 3 første måneder av svangerskapet gir redusert risiko for utvikling av nevralrørsdefekter hos fosteret (1 ). Det har imidlertid vært usikkert om økt inntak av folat er gunstig også for andre grupper i befolkningen. En arbeidsgruppe ble opprettet i 2002 av Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet (nå Nasjonalt råd for ernæring) for å evaluere perikonsepsjonell bruk av folattilskudd, gjennomgå internasjonale forskningsresultater om mulige andre helsegevinster av økt inntak av folat i befolkningen, og på grunnlag av dette gi anbefalinger om eventuelle nye tiltak. Denne artikkelen er basert på den delen av arbeidsgruppens rapport (2 ) som omhandler dagens kunnskap om sammenhengen mellom inntak av folat og andre helseproblemer enn nevralrørsdefekter. Med utgangspunkt i to tidligere rapporter om folat og helse fra Statens ernæringsråd (3 , 4 ) har arbeidsgruppen konsentrert seg om forskningsresultater publisert etter 1998 (2 ).
Forskningsartikler og rapporter publisert 1998 – 2003 om effekt av folat på kreft, hjerte- og karsykdommer samt enkelte andre sykdommer er vurdert. Gruppen har også vurdert publikasjoner om enkeltnukleotidpolymorfismer i et nøkkelenzym i folatomsetningen, metylentetrahydrofolatreduktase, med henblikk på risiko for sykdom og medfødte misdannelser. Arbeidsgruppens rapport gir komplett referanseliste over de vurderte studiene (2 ).
Kreftsykdommer
I de siste årene har det kommet flere viktige publikasjoner av god vitenskapelig kvalitet, spesielt om sammenhengen mellom folat og kreft i tykktarm, endetarm og bryst. I tillegg er det kommet flere publikasjoner om sammenhengen mellom enkeltnukleotidpolymorfier i viktige enzymer i folatmetabolismen og risiko for utvikling av kreftsykdom som også støtter denne sammenhengen.
For tykk- og endetarmskreft viser flere studier signifikant sammenheng mellom økt inntak av folat og redusert risiko for utvikling av kreft. Enkelte studier viser ingen signifikant sammenheng, men det er heller ingen studier som påviser økt risiko for kreftutvikling ved økt inntak av folat (2 ). Sammenlikner man grupper med høyt inntak av folat med grupper med lavt inntak, er relativ risiko for tykk- og endetarmskreft 0,70.
For brystkreft viste fem av ni studier (2 ) en signifikant sammenheng mellom økt inntak av folat og redusert risiko for kreftutvikling, først og fremst hos kvinner med høyt alkoholinntak. I likhet med studier av tykk- og endetarmskreft, er det ikke påvist økt risiko for utvikling av brystkreft ved økt inntak av folat (2 ).
Epidemiologiske data om sammenhengen mellom redusert forekomst av kreft og økt inntak av folat støttes av mekanistiske data. For liten grad av metylering av DNA er assosiert med utvikling av kreft hos mennesker (5 , 6 ). Økt inntak av folat er vist både å øke metylering og å hindre uracilinkorporering i DNA. Inkorporering av uracil disponerer for unormal replikasjon og trådbrudd i DNA (7 ).
Arbeidsgruppen konkluderer med at det er en mulig sammenheng mellom økt inntak av folat og redusert risiko for kreftutvikling. Denne mulige assosiasjonen (8 ) er imidlertid ikke tilstrekkelig grunnlag for å anbefale tiltak for å øke folatinntaket i hele befolkningen.
Hjerte- og karsykdommer
Flere metaanalyser har de senere årene sett på sammenhengen mellom homocystein og hjerte- og karsykdommer (9 – 13 ). Alle har funnet en signifikant sammenheng mellom plasmanivå av homocystein og risiko for hjerte- og karsykdom. Det ser ut til at sammenhengen er svakere i de prospektive studiene, og nyere metaanalyser (som inkluderer flere prospektive studier) finner en svakere sammenheng mellom forhøyet nivå av homocystein og økt risiko for hjerte- og karsykdom enn tidligere studier. Konklusjonen fra disse studiene er at homocystein er en moderat uavhengig risikofaktor for iskemisk hjertesykdom og hjerneslag i en frisk befolkning. Beriking av kosten med folat er vist å redusere høye konsentrasjoner av homocystein i plasma (14 ).
Forhøyet homocysteinnivå i plasma er også blitt assosiert med økt risiko for trombose. To metaanalyser publisert i 1998, konkluderte med at et høyt nivå av homocystein i plasma er assosiert med en signifikant økt risiko for dyp venetrombose (11 , 13 ).
Selv om sammenhengen mellom nivå av homocystein og kardiovaskulær risiko synes å være moderat, doserelatert og uavhengig av andre risikofaktorer samt er biologisk plausibel, er kausal sammenheng ennå ikke vist.
Fire rapporter fra intervensjonsstudier (15 – 17 ) indikerer at folattilskudd kan ha gunstig effekt på hjerte- og karsykdommer. Schnyder og medarbeidere viste en gunstig effekt av folatbehandling på tilbakevendende innsnevring av koronarkar etter utblokking samt færre alvorlige kardiovaskulære hendelser etter ett års behandling i folatgruppen sammenliknet med placebogruppen (18 ). En tilsvarende studie, publisert etter at arbeidet med rapporten var avsluttet, viste imidlertid det motsatte, nemlig høyere forekomst av restenose i folatgruppen (19 ). En annen studie viste gunstig effekt av folatbehandling på innsnevring av halspulsåren og på plakkstørrelse (17 ). En randomisert placebokontrollert studie i en høyrisikogruppe viste at kombinasjonsbehandling med folat og vitamin B₆ reduserte antallet patologiske belastningselektrokardiogram (15 ).
Tre intervensjonsstudier publisert etter avsluttet arbeid med rapporten, har ikke kunnet vise effekt av folattilskudd på kliniske endepunkter (20 – 22 ).
Det er flere holdepunkter for at homocystein har en ugunstig effekt på endotelceller. Personer med høyt homocysteinnivå i plasma eller personer med metioninindusert hyperhomocysteinemi har en svekket endotelavhengig utvidelse av årene sammenliknet med friske kontrollpersoner med normalt homocysteinnivå (23 – 26 ). Folatbehandling reduserer homocysteinkonsentrasjonen. Samtidig forbedres den endotelavhengige utvidelsen av årene (27 – 31 ). Selv om flere andre virkningsmekanismer av homocystein også indikerer en ugunstig effekt på blodets koagulasjonsprosesser (32 , 33 ), er det behov for ytterligere dokumentasjon for å fastslå virkningsmekanismene av homocystein i utviklingen av hjerte- og karsykdommer.
Randomiserte kliniske studier som undersøker effekten av folattilskudd på sykelighet og dødelighet av hjerte- og karsykdommer, er i gang i flere land (tab 1), derav to i Norge (Norsk multisenterstudie: effekt av vitaminer ved hjerteinfarkt (NORVIT) og Western Norway B-vitamin Intervention Trial (WENBIT) (34 )). I løpet av de neste fem årene vil 50 000 – 60 000 pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom ha deltatt i slike studier (35 , 36 ). De fleste studiene undersøker effekt av behandling med folattilskudd i kombinasjon med vitamin B12 . Tilleggsbehandling med vitamin B₆ kunne tenkes å gi en større reduksjon i kardiovaskulær risiko enn behandling med folat og B12 alene, og flere av studiene ser på slik tilleggsbehandling. Studiene ble påbegynt i årene 1997 – 99, og resultater fra disse studiene er tidligst ventet i 2005.
Tabell 1 Pågående kliniske intervensjonsstudier med folat ved hjerte- og karsykdommer (34 – 36)
Studie
Land
Start
Antall deltakere
Endepunkt
Intervensjon
WENBIT
Norge
1999
2 000
Hjerte- og karsykdom
Folat + B12 versus placebo; B₆ versus placebo
NORVIT
Norge
1998
3 000
Hjerteinfarkt
Folat + B12 versus placebo; B₆ versus placebo
CHAOS-2
Storbritannia
1998
4 000
Hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris
Folat versus placebo
HOPE-2
Canada
1999
5 000
Arteriell karsykdom
Folat + B₆ + B12 versus placebo
PACIFIC
Australia
1998
10 000
Arteriell karsykdom
Folat versus placebo, ACE-hemmere
SEARCH
Storbritannia
1998
12 000
Hjerteinfarkt
Folat + B12 versus placebo; statin
VISP
USA
1998
3 600
Slag
Folat + B₆ + B12
WACS
USA
1998
8 000
Kardiovaskulær sykdom
Folat + B₆ +B12 versus placebo
VITATOPS
Australia
1999
5 000
Slag
Folat + B₆ + B12 versus placebo
NORVIT: Norsk multisenterstudie: effekt av vitaminer ved hjerteinfarktWENBIT: Western Norway B-vitamin Intervention TrialCHAOS-2: Cambridge Heart Attack Antioxidant StudyHOPE-2: Heart Outcomes Prevention EvaluationPACIFIC: Prevention with A Combined Inhibitor and Folate in Coronary Heart DiseaseSEARCH: Study of the Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and HomocysteineVISP: Vitamin Intervention for Stroke PreventionWACS: Women’s Antioxidant Cardiovascular Disease StudyVITATOPS: Vitamins to Prevent Stroke
Alzheimers sykdom
Et høyt nivå av homocystein er rapportert å være en tidlig og sensitiv markør for kognitiv svekkelse ved Alzheimers sykdom og andre demenssykdommer (37 , 38 ). Åtte av ti tverrsnittsstudier som arbeidsgruppen har vurdert, viser at pasienter med Alzheimers sykdom har høyere homocysteinnivå i plasma enn kontrollpersoner (2 ). Forhøyet homocysteinnivå i plasma er en sterk uavhengig risikofaktor for utvikling av demens og Alzheimers sykdom (39 ).
Homocysteins rolle i utviklingen av kognitiv svekkelse er uavklart, men det skjer muligens gjennom proaterogen effekt på endotelcellene, økt tendens til blodproppdannelse eller gjennom direkte toksisitet på nerveceller. Homocysteinindusert frigjøring av frie radikaler kan også tenkes å være involvert i den ugunstige effekten av homocystein på nerveceller (40 ).
Gravide
I tillegg til å redusere forekomsten av nevralrørsdefekter, antyder enkelte publikasjoner at bruk av folat i svangerskapet kan ha andre fordelaktige effekter, slik som redusert forekomst av medfødte hjertefeil og andre medfødte misdannelser som leppe- og ganespalte og ekstremitetsdefekter (41 – 44 ).
En retrospektiv studie fra Australia har noe overraskende vist redusert forekomst av barneleukemi (akutt lymfoblastisk leukemi) hos barn av mødre som tok folat i svangerskapet sammenliknet med barn av mødre som ikke tok folattilskudd (45 ). Flere studier er imidlertid nødvendige for å bekrefte denne sammenhengen.
Varianter av metylentetrahydrofolatreduktase
Enkeltnukleotidpolymorfier er relativt hyppig, og to til fire millioner slike varianter er foreløpig kartlagt i menneskets arvemateriale (DNA). Trolig har bare et fåtall funksjonell betydning. Enkeltnukleotidpolymorfier i genet som koder for enzymet metylentetrahydrofolatreduktase har vært mye studert og kan belyse om folat har en rolle i sykdommers årsaksforklaring, da enzymet er et nøkkelenzym i folatomsetningen og omdanner 5,10-metylentetrahydrofolat til 5-metyltetrahydrofolat. Enzymet balanserer tilgjengelighet av metylgrupper mellom DNA/RNA-syntese på den ene siden og DNA-metylering og proteinsyntese på den andre siden (14 ). I genet som koder for metylentetrahydrofolatreduktase, er det påvist over 20 sjeldne mutasjoner som kan gi den medfødte stoffskiftesykdommen homocysteinuri. Det er påvist to hyppig forekommende enkeltnukleotidpolymorfier (C677T og A1298G) som begge påvirker enzymaktiviteten av metylentetrahydrofolatreduktase.
C677T-enkeltnukleotidvarianten har størst effekt på metylentetrahydrofolatreduktaseenzymaktiviteten og er den best studerte enkeltnukleotidpolymorfien relatert til folatmetabolismen (14 ) og assosiasjon til medfødte misdannelser (spesielt nevralrørsdefekter), hjerte- og karsykdom og kreft. En metaanalyse viste at risikoen for nevralrørsdefekter er økt med 80 % for barn med TT-varianten sammenliknet med barn med CC-varianten og tilsvarende økt om mor, men ikke far, har TT-varianten (46 ). To metaanalyser publisert i 2002 (47 , 48 ) viste en statistisk signifikant, men relativt beskjeden risikoøkning på 16 – 21 % for koronar hjertesykdom forbundet med TT-genotypen sammenliknet med CC-genotypen. Når det gjelder kreftsykdom, er bildet komplekst (2 ). Personer med TT-varianten har redusert risiko for kreft i tykk- og endetarm, mens det for andre kreftformer har vært observert økt risiko (2 ). Bildet kompliseres av at genotypeeffekten ser ut til å endres med inntak av folat og folatstatus samt med faktorer som alkoholbruk (et antifolat), røyking og proteininntak (2 ).
Bildet illustrerer nevralrørsdefekt uten huddekning
Bivirkninger
En mulig risiko ved økt folatinntak er at forekomst av eventuell vitamin B12 -anemi kan maskeres, noe som kan medføre økt risiko for utvikling av irreversible nevrologiske skader (1 , 2 ). Omfanget av B12 -anemi er imidlertid ikke kjent i Norge.
Folatmangel er vanlig hos pasienter med kreft (49 ) og tilskudd av folat er knyttet til akselerert tumorvekst i eksperimentelle og kliniske studier (50 , 51 ). Økt folatinntak vil derfor teoretisk kunne medføre raskere progresjon av kreftsykdom. Eksperimentelle data tyder imidlertid på at adekvat folatstatus øker effekten av cellegiftbehandling og reduserer bivirkningene (52 ), slik at det kan være gunstig med økt folatinntak til pasienter som mottar cellegift. Uheldige effekter av økt folattilskudd synes derfor å være begrenset til kreftpasienter som har langtkommet sykdom og der cellegiftbehandling ikke er aktuelt.
Diskusjon og anbefalinger
Arbeidsgruppen konkluderer med at det er en mulig sammenheng mellom økt folatinntak og redusert risiko for tykk- og endetarmskreft samt brystkreft. Dette gir imidlertid ikke grunnlag for å anbefale tiltak for å øke folatinntaket i Norge nå.
Både retrospektive og prospektive studier har vist at forhøyet nivå av homocystein er assosiert med økt risiko for hjerte- og karsykdom. Behandling med folat med eller uten vitamin B12 og vitamin B₆ er effektiv i å redusere plasmakonsentrasjonen av homocystein, men det gjenstår å se gjennom randomiserte intervensjonsstudier om en slik behandling samtidig reduserer sykelighet og dødelighet av hjerte- og karsykdom.
Studier av C677T-enkeltnukleotidpolymorfismen i metylentetrahydrofolatreduktasegenet viser at folatmetabolismen spiller en rolle i utvikling av nevralrørsdefekt, hjerte- og karsykdom og kreft. TT-varianten som forekommer hos om lag 10 % av den norske befolkning, er forbundet med både økt og redusert risiko for sykdom. Kunnskapen om disse enkeltnukleotidpolymorfiene er i dag ufullstendig, og anbefalinger om økt inntak av folat eller bivirkninger knyttet til slik bruk kan derfor foreløpig ikke gis til undergrupper av befolkningen med spesifikke genetiske varianter.
Arbeidsgruppen har totalt sett ikke funnet sikre nok holdepunkter for å anbefale økt inntak av folat for å forebygge kreft, aldersdemens eller hjerte- og karsykdommer i befolkningen. Det er mulig at pågående randomiserte intervensjonsstudier vil konkludere med at folat har gunstig effekt på hjerte- og kardødelighet i befolkningen, men de første store internasjonale og norske studiene vil tidligst være avsluttet i løpet av 2005. Intervensjonsforsøkene vil forhåpentligvis også kunne si noe om sikkerheten ved økt folatinntak i en større del av befolkningen, blant annet vedrørende maskering av B12 -anemi. Hjerte- og karsykdommer er blant de hyppigste årsaker til sykelighet og dødelighet i befolkningen. Dersom de pågående intervensjonsstudiene viser at økt inntak av folat kan virke beskyttende på hjerte- og karsykdommer, vil dette utgjøre enda et argument for folatberiking. Beriking av matvarer med folat ville også være gunstig for alle kvinner i fertil alder, idet folatberiking av matvarer er det eneste virkemiddel som på populasjonsnivå har vist å gi redusert forekomst av nevralrørsdefekter (1 ).
