I Norge kompliseres årlig om lag 70 svangerskap av nevralrørsdefekter (1), inkludert anencephalus (manglende hjerne), encephalocele (hjernehinnebrokk) og spina bifida (ryggvirvelen er ikke sammenvokst og medfører ryggmargsbrokk med eller uten huddekning). Flere studier har entydig vist at perikonsepsjonelt daglig inntak av folattilskudd gir redusert risiko for utvikling av nevralrørsdefekt hos fosteret (2 – 5).
En arbeidsgruppe oppnevnt av Statens ernæringsråd konkluderte i 1997 med at norske kvinner i fertil alder ikke fikk nok folat i kosten til å redusere risiko for utvikling av nevralrørsdefekter (4). Da et folatrikt kosthold alene ikke ble ansett å gi ønskelig risikoreduksjon, anbefalte en ny arbeidsgruppe at alle kvinner som planla graviditet eller som kunne regne med å bli gravide burde ta et daglig tilskudd av folat på 400 µg i en måned før forventet befruktning og de 2 – 3 første månedene av svangerskapet (6). Kvinner med økt risiko for å føde barn med nevralrørsdefekt (inkludert kvinner som bruker antiepileptika og som har født barn med nevralrørsdefekt tidligere) ble anbefalt 4 mg folat daglig perikonsepsjonelt.
En ny arbeidsgruppe ble i 2002 opprettet av Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet (nå Nasjonalt råd for ernæring) for å vurdere effekten av anbefalingene, gjennomgå internasjonale forskningsresultater om mulige andre helsegevinster av økt inntak av folat i befolkningen samt gi anbefalinger om eventuelle nye tiltak. Denne artikkelen er basert på den delen av arbeidsgruppens rapport (7) som omhandler effekt av offentlige tiltak for å stimulere inntaket av folat perikonsepsjonelt. Sammenhengen mellom inntak av folat og andre helseproblemer publiseres i en annen artikkel i dette nummer av Tidsskriftet (8).
Rapporter fra perioden 1998 – 2003 om perikonsepsjonell bruk av folat i Norge og enkelte andre land er vurdert. For tidligere publiserte studier henvises til de to foregående folatrapportene fra Statens ernæringsråd (4, 6) og en oversiktsartikkel i Tidsskriftet (9).
Informasjonstiltak
Slagordet Forbered barnets helse i din kropp, samt et bilde av en naken ikke-gravid kvinne som ser på en skygge av seg selv som gravid, var sentrale i de norske folatkampanjene fra 1998. Det ble laget en publikumsfolder og en plakat samt en veiledningsbrosjyre for helsepersonell. Apotekene ble oppfordret til å dele ut publikumsfolderen til alle som kjøpte graviditetstest, prevensjonsmiddel eller folsyretabletter. Reklameannonser i ukeblad med høy andel av kvinnelige lesere i fertil alder, fagtidsskrifter for helsepersonell og i bladet Spina (utgitt av Ryggmargsbrokk- og hydrocephalusforeningen) ble kjørt samtidig og det ble forsøkt å få redaksjonell omtale i ukebladene (7). I september 2000 ble det av Statens råd for ernæring og fysisk aktivitet opprettet en egen nettside om folat og svangerskap (10).
Effekt av folatanbefaling i Norge
Ifølge Medisinsk fødselsregister fødes det årlig om lag 70 barn i Norge med nevralrørsdefekter (7). Etter at informasjonstiltakene ble iverksatt fra 1998, er det ingen reduksjon i forekomsten i Norge. Figur 1 viser et fall siden midten av 1990-tallet i antall registrerte nevralrørsdefekter, sannsynligvis på grunn av endret prenatal diagnostikk med flere selvvalgte senaborter etter påvist nevralrørsdefekt ved ultralydscreening. Den tilsynelatende økningen siden 1998 er antakelig forårsaket av endret melderutine om fødsler til Medisinsk fødselsregister, siden induserte senaborter også ble meldepliktige fra 1998, i tillegg til registrering av levendefødte og dødfødte barn med nevralrørsdefekter.
Medisinsk fødselsregisters data på antall barn født med nevralrørsdefekter i Norge de siste årene, både levende fødte barn, senaborterte fostre og dødfødte barn. a = inkludert nemndbehandlede aborter (siden 1998)
Flere studier av folatbruk i svangerskapet er gjennomført i Norge. Ved Ringerike sykehus hadde bare 20 % av kvinnene som kom til ultralydscreening (n = 258) i svangerskapsuke 17 – 19 brukt folat i anbefalt periode (11), mens en studie fra 2001 av 529 barselkvinner i Tromsø og Ålesund viste korrekt folatbruk hos bare 5 % (12). En studie fra 2001 viste at 17 % av Oslo-kvinnene som kom til ultralydscreening (n = 1 671) hadde brukt folat på korrekt tidspunkt (13). Bare 2 % av ikke-vestlige innvandrerkvinner mot 23 % av norske kvinner hadde brukt folat i anbefalt periode. Mange hadde begynt med folat i første trimester, men for sent (etter uke 6) til å kunne ha effekt på lukkingen av nevralrøret. Selv ikke de kvinnene i Oslo som hadde økt risiko for å føde barn med nevralrørsdefekt, brukte høy dose folat i tråd med anbefalingene (13). Statistisk sentralbyrå har etter initiativ fra Statens ernæringsråd og Medisinsk fødselsregister foretatt telefonintervju i 1998 og 2000 av kvinner i alderen 18 – 45 år vedrørende deres kunnskap, bruk og holdninger til folat og folatanbefalingen (14, 15). Bruk av folat «før eller tidlig i svangerskapet» ble rapportert av 10 % i 1998 og 47 % i 2000.
Samlet viser studiene at 35 – 58 % av gravide kvinner i Norge bruker folat i løpet av svangerskapet. De fleste starter imidlertid for sent i graviditeten til at det kan forventes effekt på forekomst av nevralrørsdefekter (11, 13). Dette kan tolkes som at mange kvinner er motivert for å ta ekstra folat under graviditet, men at de kan ha mangelfull kunnskap om bruk av folattilskudd før befruktning. Om lag halvparten av kvinnene som føder barn i Norge opplyser at de ikke har planlagt svangerskapet (16). Dette kan medføre for sen start med folat, fordi kvinnene har et reelt barneønske og derfor gjennomfører svangerskapet med inntak av folattilskudd først etter positiv graviditetstest.
Økt inntak av folat i andre land
Den danske mor-barn-studien viste at kun 13 % av de gravide tok folattilskudd til riktig tidspunkt i 2000 – 02, og andelen økte til 20 % etter intensivert informasjonsarbeid (7). En arbeidsgruppe anbefalte i 2003 at det for å forebygge nevralrørsdefekter i tillegg burde innføres obligatorisk beriking av matvarer med folat. Det ble anbefalt et moderat berikingsnivå, svarende til 100 – 200 µg ekstra folat daglig samt en fortsatt anbefaling om et daglig tilskudd på 400 µg folat til kvinner som planla graviditet. En annen arbeidsgruppe har senere frarådet helsemyndighetene å gå inn for så vel obligatorisk som frivillig beriking, og i stedet gi bedre informasjon, slik at flere kvinner følger anbefalingen om folattilskudd perikonsepsjonelt (17).
Utover den mengde folat som blir inntatt via vanlig kost, er det i Sverige ikke gitt noen spesifikk anbefaling om å ta folattilskudd for å forebygge nevralrørsdefekter. Den svenske debatten har fokusert på mulig økt risiko for flerlingfødsler (7). Flerlingsvangerskap øker faren for perinatal sykelighet og dødelighet. En økning i slike svangerskap vil kunne utlikne fordelene av reduksjon i medfødte misdannelser ved økt folatbruk perikonsepsjonelt (18). Sammenhengen mellom folat og flerlingfødsler kan overestimeres betydelig, dersom det ikke tilstrekkelig justeres for prøverørsbefruktning og bruk av ovulasjonsstimulerende medikamenter. En studie fra Medisinsk fødselsregister har ikke kunnet vise en slik assosiasjon mellom flerlingfødsler og folatinntak perikonsepsjonelt i Norge, etter justering for alder og prøverørsbefruktning (19). En stor studie med 242 015 kinesiske kvinner viste faktisk en redusert forekomst av flerlingfødsler blant gruppen som hadde brukt folat perikonsepsjonelt i forhold til de kvinnene som ikke hadde brukt folat (20). To britiske studier gav heller ingen holdepunkter for økt forekomst av flerlingfødsler (2, 21).
I Finland anbefales et daglig tilskudd på 400 µg folat bare til høyrisikogrupper, dvs. til kvinner med tidligere svangerskap affisert av nevralrørsdefekt og til kvinner behandlet med antiepileptika (22).
I en rekke andre land ellers i Europa er perikonsepsjonell bruk av folat anbefalt for å forebygge nevralrørsdefekter (23). Blant nederlandske kvinner økte korrekt bruk av folattilskudd fra 4,8 % til 21 % etter informasjonskampanjer, mens forekomsten av nevralrørsdefekter kun ble redusert fra 4,6 til 3,8 per 10 000 fødsler (ikke-signifikant) (24). Seks og ni år etter at perikonsepsjonell bruk av folattilskudd ble anbefalt i England, fulgte fortsatt bare litt under halvparten av målgruppen denne anbefalingen (25, 26). Også fra USA er det vist at informasjonskampanjer for folattilskudd perikonsepsjonelt ikke har påvisbar effekt på reduksjon av nevralrørsdefekter (27).
På 1990-tallet ble et stort antall kvinner i Kina anbefalt et daglig folattilskudd på 400 µg i forbindelse med ekteskapsrådgiving (3). Blant kvinner som fulgte anbefalingen, ble det i regionen med tradisjonelt høy prevalens av nevralrørsdefekter oppnådd 79 % reduksjon, mot 16 % i regionen med lav prevalens. Effekten var enda større blant de kvinnene som tok tilskudd av folat mest regelmessig; 85 % reduksjon i området med høy prevalens og 40 % i området med lav prevalens. Situasjonen i Norge tilsvarer det kinesiske området med lavest prevalens, slik at det er rimelig å anta at økt folattilskudd perikonsepsjonelt i Norge ville redusere antall svangerskap komplisert med nevralrørsdefekter med minst 40 %, dvs med omtrent 30 tilfeller per år.
Beriking av matvarer
USA og Canada innførte obligatorisk beriking av mel og andre kornprodukter i 1998 (28), det samme er senere gjort i Chile, Brasil og Argentina. I Europa er det foreløpig ingen land som har innført obligatorisk folatberiking av matvarer (23). Allerede 14 måneder etter innføring av obligatorisk folatberiking ble det i USA registrert 19 % reduksjon i forekomst av nevralrørsdefekter (28), mens en senere undersøkelse har kunnet påvise 16 % reduksjon i forekomst av anencephalus og 31 % reduksjon i forekomst av spina bifida (29). I Canada og Chile er det også vist reduksjon i forekomst av nevralrørsdefekter (31 – 50 %) etter at obligatorisk folatberiking ble innført (30 – 32).
Bivirkninger
Det er ikke funnet helseskadelige effekter ved inntak av de mengder folat som er i vanlige, uberikede matvarer (33). Flere anbefalinger konkluderer med at friske voksne ikke bør innta mer enn totalt 1 mg daglig av syntetisk folat (folsyre) fra kosttilskudd og berikede matvarer (34, 35), men sikker grense for dette er ikke vitenskapelig dokumentert.
Studier fra USA tyder på at berikingen har gitt omtrent dobbelt så høyt inntak av folat som antatt (36). Dette betyr at andelen av befolkningen som får mer enn øvre grenseverdi på 1 mg, sannsynligvis også er høyere enn antatt. Det er ikke observert skadelige virkninger blant kvinner i fertil alder som har deltatt i forsøk med perikonsepsjonelt folattilskudd mellom 360 µg/dag og 5 mg/dag (34). Det samme gjelder studier der det er gitt tilskudd av folat for å forebygge hjerte- og karsykdom blant høyrisikopersoner. De fleste av disse forsøkene har imidlertid ikke vært spesielt tilrettelagt for å avsløre komplikasjoner, og det kan derfor ikke utelukkes at sjeldne eller lette følgeskader kan ha oppstått.
Maskering av vitamin B12-anemi, med mulig påfølgende alvorlig nevrologisk skade, er betraktet som den potensielt mest alvorlige bivirkning ved høyt inntak av folat. Vitamin B12-mangel diagnostiseres nå med spesifikke tester og det er uavklart hvor relevant problemstillingen er i Norge i dag. Vitamin B12-mangel opptrer først og fremst blant eldre eller andre med redusert absorpsjon av vitamin B12 i tarmen samt hos personer på streng vegetarkost.
Diskusjon og anbefalinger
Informasjonstiltakene som har vært gjennomført i Norge siden 1998, har ikke gitt tilfredsstillende resultater. Korrekt perikonsepsjonell bruk av folattilskudd er fortsatt for sjelden til at man kan forvente en reduksjon i forekomsten av nevralrørsdefekter. Nye informasjonstiltak bør fremheve sterkere at tilskuddet av folat må tas før svangerskapet starter, fordi lukkingen av nevralrøret skjer så tidlig (to uker etter uteblitt menstruasjon) at kvinnen ikke nødvendigvis er oppmerksom på at hun er gravid før kritisk tid for økt folatinntak er forbi.
Det er i dag en tillatt maksimal grense på 200 µg folat per tablett i vanlige multivitamintabletter, men myndighetene gir dispensasjon for å tilsette 400 µg folat når tablettene merkes med at de er tiltenkt kvinner som planlegger graviditet eller kan bli gravide. Dagens merkingskrav bør fjernes, da dette kan virke stigmatiserende og dermed redusere bruken i målgruppen (7).
Det bør vurderes å utvide folatanbefalingen til å gjelde alle fertile kvinner, uansett om de planlegger å få barn eller ikke. Dette vil bety at så mange som ca. 900 000 kvinner i Norge i alderen 15 – 44 år må ta tilskudd av folat over mange år, mens den egentlige målgruppen for perikonsepsjonell folatbruk er kun de ca. 60 000 kvinner som årlig blir gravide og som ønsker å gjennomføre svangerskapet.
Gjennomslag av informasjonstiltak for økt folatbruk perikonsepsjonelt er begrenset, og ingen land har hittil kunnet vise effekt på redusert forekomst av nevralrørsdefekter gjennom informasjonstiltak alene. Økt inntak av naturlig forekommende folat gjennom kostholdet er heller ikke vist å redusere forekomsten av nevralrørsdefekter. Det bør derfor også vurderes om intensivert informasjon skal kombineres med obligatorisk folatberiking av visse matvarer. Obligatorisk beriking av matvarer med folat anses av arbeidsgruppen som eneste tiltak som har dokumentert effekt for forebygging av nevralrørsdefekter i en hel populasjon. Tilsatt folatmengde bør begrenses slik at ikke store grupper i befolkningen får mer enn 1 mg folat per dag samlet fra tilskudd og folatberikede matvarer. Ved eventuell innføring av et slikt moderat berikingsnivå av folat bør fertile kvinner i tillegg ta et daglig folattilskudd før og under første del av svangerskapet for å sikre at de når opp i anbefalt folatmengde. Det er derfor uansett viktig å intensivere opplysningsarbeidet for å øke inntaket av folat perikonsepsjonelt. Ut fra erfaringene fra USA og Canada etter obligatorisk beriking, vil vi i Norge kunne forvente 30 færre tilfeller av nevralrørsdefekter per år ved folatberiking av matvarer.
Obligatorisk beriking med folat vil nå hele befolkningen, ikke bare målgruppen av fertile kvinner. Det må diskuteres om det er helsepolitisk riktig å innføre obligatorisk beriking for et tallmessig lite, dog alvorlig, helseproblem, så lenge andre positive og negative virkninger i befolkningen som helhet ikke er avklart. Arbeidsgruppen har vært i tvil om folatberiking skulle anbefales nå, men har valgt å anbefale utsettelse av beriking til man har bedre dokumentasjon fra pågående randomiserte kliniske studier om folat (7) samlet sett har positive helseeffekter for en større del av befolkningen.
Arbeidsgruppen minner om at folattilskudd anbefales brukt gjennom hele svangerskapet og i ammeperioden. Etter den perikonsepsjonelle periode er det imidlertid forebygging av anemi i barselperioden som er hensikten med denne anbefalingen, ikke forebygging av nevralrørsdefekter.
