Noen egenskaper ved et individ oppfattes som klart genetisk bestemt, f.eks. farge på hår og øyne. For andre egenskaper er miljøfaktorer avgjørende, f.eks. forekomsten av overvekt i en tidligere slank befolkning. Den tradisjonelle forestillingen er at vi er født med et sett av gener som bestemmer de egenskaper vi har ved fødselen. I løpet av livet utsettes vi for ulike miljøfaktorer som modifiserer det genetiske uttrykk, slik at hver av oss utvikler våre individuelle karakteristika (fig 1). Ny forskning viser at disse betraktningsmåtene bør modifiseres. Bakgrunnen for dette er særlig nye holdepunkter for at ernæringen i fosterlivet på varig måte kan påvirke egenskaper og derfor helserisiko for det nye individet. Vi vil i denne artikkelen gi en kort presentasjon av denne nye kunnskapen samt peke på noen av dens helsemessige aspekter.
En tradisjonell oppfatning av samspillet mellom gener, ernæring og andre miljøfaktorer. Fosterutviklingen styres av et sett av gener, som man fødes med. Etter fødselen vil miljøfaktorer kunne spille sammen med disse genene og bestemme helse og sykdom
Næringsstoffer og genetisk uttrykk
I 2003 publiserte Waterland og medarbeidere en studie på såkalte agoutimus (1 ). Disse dyrene bærer en modifikasjon av et gen (allel Avy ) som påvirker pelsfargen. Hvis dette allelet uttrykkes i fosterlivet, får pelsen en gul farge. Pelsen blir mørk hvis allelet ikke uttrykkes. Forfatterne reiste spørsmålet om næringsstoffer kan påvirke uttrykket av Avy -allelet i fosterlivet. En rekke genetisk like hunnmus ble parret med genetisk like hanner. Halvparten av musene fikk under svangerskapet vanlig kost. Den andre halvparten fikk ekstra tilskudd av folat, vitamin B12 , kolin og betain. Avkommene til musene som fikk vanlig kost, hadde som forventet gul pels. Ungene til mødrene som fikk tilskudd, fikk varig mørkere pels. Hos genetisk like mus hadde altså morens kosthold under svangerskapet varig effekt på en egenskap som vi tradisjonelt oppfatter som genetisk bestemt.
Av direkte humanmedisinsk interesse er dyrestudier som viser forhøyet blodtrykk, hemmet vasodilatasjon og redusert glukosetoleranse hos avkom av mødre med redusert inntak av protein under graviditeten (2 , 3 ). Feilernæring i fosterlivet kan også ha langvarige virkninger på hypofyse-binyrebark-aksen og dermed på reaksjonsmønsteret ved stress (4 ). Disse og en rekke andre eksperimentelle studier illustrerer et grunnleggende biologisk prinsipp: Det ernæringsmiljø et foster utsettes for, kan ha vedvarende innflytelse på fysiologiske egenskaper og derfor på helse- og sykdomsrisiko senere i livet.
Næringsstoffers betydning for uttrykk av gener hos menneske
Er det holdepunkter hos mennesket for at ernæringen i fosterlivet kan påvirke egenskaper og helserisiko senere i livet? Det finnes ingen randomiserte studier slik som for dyr, men det er betydelige epidemiologiske holdepunkter for en sammenheng mellom ernæring i fosterlivet og risikoen for senere sykdom (5 , 6 ). Hvis man bruker fødselsvekten som indikator på ernæringen i fosterlivet, er det godt dokumentert at individer med fødselsvekt i de laveste percentilene har økt risiko for hypertensjon, insulinresistens, diabetes mellitus, arteriell hypertensjon og koronarhjertesykdom senere i livet (5 – 7 ). Ikke bare lav, men også høy fødselsvekt er knyttet til økt risiko for overvekt, diabetes mellitus og visse former for kreft (8 – 10 ). Det finnes dessuten studier som viser at endringer i ernæringen som ikke påvirker fosterveksten, kan påvirke andre egenskaper hos det nye individ (11,12). Tidspunktet for endringer av ernæringen i fosterlivet synes å spille en vesentlig rolle for hvilke egenskaper som påvirkes (6 ). Det er holdepunkter for å hevde at det finnes kritiske perioder der fosteret er spesielt påvirkelig for ulike næringsstoffer (6 , 11 ).
Disse eksperimentelle og epidemiologiske observasjonene er samlet i begrepet føtal programmering (6 ). Med programmering menes det at næringsstoffer på varig måte kan påvirke et individs genetiske uttrykk, slik at individer med samme genotype fremstår med ulik fenotype. Sammenhengen mellom feilernæring i fosterlivet og senere risiko for sykdom er ofte kalt Barker-hypotesen etter Barker-gruppens mange arbeider (5 ). Internasjonalt brukes nå ofte betegnelsen Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD), som dekker alle mulige årsaker til, og effekter av, føtal programmering. Noe tilsvarende norsk uttrykk for Barker-hypotesen er ikke etablert, men vi vil foreslå «fosterutvikling og vekst som grunnlag for helse og sykdom».
Mekanismer for føtal programmering
Hvordan kan ernæringsforholdene i fosterlivet ha en vedvarende effekt på et individs egenskaper? Det er naturlig å søke mulige og mer presise forklaringer på føtal programmering i den kunnskap som nå finnes om samspillet mellom gener og næringsstoffer (13 ). Hvorfor ble Avy -agoutimusene mørkere i pelsen når mødrene hadde fått kosttilskudd? Kosttilskuddet var ikke tilfeldig valgt. Det bestod av vitaminer og næringsstoffer som alle er kilde til metylgrupper (~CH₃). Metylering av DNA-basen cytosin i et gens regulerende enheter (promotor) kan hemme ekspresjon av genet. I et område av allelet som bestemmer Avy -agoutimusenes pelsfarge er cytosin gjenstand for varierende grad av metylering. mRNA-ekspresjonen til genet er derfor tilsvarende regulert. Da de gravide hunnmusene fikk tilskudd av metylgrupper i form av vitaminer, ble en større del av Avy -allelet metylert, ekspresjonen av genet ble redusert og pelsfargen mørkere (genet regulerer produksjonen av eumelanin i melanocyttene). Dette er et eksempel på hvordan næringsstoffer kan påvirke genekspresjon ved kjemisk å endre en base fra cytosin til metylcytosin. En slik måte å påvirke et gens aktivitet kalles epigenetisk regulering (14 ) (fig 2). Det finnes flere andre mekanismer for epigenetisk regulering, f.eks. acetylering av histonproteiner som omgir DNA. Ethvert gen kan i prinsippet være gjenstand for epigenetisk regulering. Det gjelder også de genene som koder for transkripsjonsfaktorer, dvs. proteiner som selv bidrar til regulering av ekspresjon av andre gener. Dette gir uttallige muligheter for påvirkning av både enkeltgener og grupper av gener. Epigenetisk regulering spiller en viktig rolle i fosterutviklingen, ved kjønnsdifferensiering og i danningen av placenta (15 ). Av særlig interesse er muligheten for at fosterets kjønnsceller kan utsettes for miljøbetinget epigenetisk regulering. I så fall vil virkninger av næringsstoffer i fosterlivet kunne virke over generasjoner (15 , 16 ).
Modifisert fremstilling av samspillet mellom gener, ernæring og andre miljøfaktorer. I fosterlivet kan ernærings- og andre miljøfaktorer påvirke risikoen for senere sykdom ved varig å endre geners ekspresjon. Dette betegnes epigenetisk regulering, som ikke innebærer endring i basesekvensen, men modifikasjon av kromatinets struktur som følge metylering av DNA-basen cytosin, acetylering av histonproteiner etc.
Nye utfordringer
Kunnskap om at samspillet mellom gener og næringsstoffer i fosterlivet kan ha varige effekter på individet, reiser flere problemstillinger. For bedre å kunne forstå grunnlaget for god helse, ser det ut til at vi må søke kunnskap om virkningen av ernæring og andre miljøfaktorer i de aller tidligste perioder av livet, inkludert fostertiden. Ernæringsstatus og næringsinntak blant fremtidige og aktuelle gravide får i et slikt perspektiv en særlig relevans. I vår del av verden er overvekt blant kvinner i fertil alder, og dermed blant gravide, i ferd med å bli et betydelig problem (9 , 17 , 18 ).
I kortsiktig klinisk sammenheng fører maternell overvekt til økt forekomst av svangerskapskomplikasjoner som diabetes mellitus, arteriell hypertensjon og vanskelige fødsler med skader på mor og barn (18 ). Overvekt, glukoseintoleranse, diabetes mellitus og hypertensjon hos mor er også knyttet til økt helserisiko på lang sikt for det nye individ. Maternell overvekt og diabetes fører til akselerert fostervekst og høy fødselsvekt (9 , 19 ). Barn med høy fødselsvekt har økt risiko for senere overvekt, diabetes og muligens visse kreftformer (8 – 10 ). Barn av mødre med svangerskapsdiabetes har selv risiko for diabetes mellitus tilsynelatende uavhengig av arvelige faktorer (20 ). Et foster som utvikles i et diabetisk miljø, synes altså å programmeres for senere diabetes. En slik sammenheng gir et svært foruroligende perspektiv når vi vet at overvekt og diabetes blant barn og unge, hvorav mange senere blir mødre, øker dramatisk i mange deler av verden (9 , 17 , 21 ). Det kan oppstå en ond sirkel, der en økende andel av mødrene føder overvektige og «feilprogrammerte» barn som følge av egen overvekt og ulike grader av glukoseintoleranse. Disse barna vil som mødre kunne bringe disse risikofaktorene med seg til neste generasjon, kanskje i forsterket grad (9 ).
I Norge er forekomsten av overvekt blant yngre kvinner økt 2 – 3 ganger i løpet av 10 – 15 år (22 ). Forekomsten av nyfødte med kroppsvekt over 4 kilo har økt fra 16 – 17 % for 20 år siden til ca. 22 % ved årtusenskiftet (23 ). En tilsvarende økning ses i andelen barn med fødselsvekt over 4,5 kilo (23 ). Registrerte tilfeller av svangerskapsdiabetes er flerdoblet i samme periode (23 ).
I mange utviklingsland er fortsatt forekomsten av føtal underernæring og lav fødselsvekt betydelig, hvilket øker risikoen for hjerte- og karsykdommer og diabetes mellitus (5 ). Særlig økt risiko har barn som er født underernærte, men overernæres energetisk de første leveår, slik at vekten øker uforholdsmessig mye (24 ). Det er derfor grunn til å frykte at det i mange utviklingsland vil kunne utvikles en paradoksal situasjon med økende forekomst av vestlige livsstilssykdommer i enkelte befolkningsgrupper og under- og feilernæring i andre (25 ). Begge deler kan ha negative helseeffekter også i neste generasjon(er), fordi en stor andel av mødre og deres fostre/barn utsettes for ekstremt ugunstige ernæringsforhold.
Det er ingen grunn til å anta at betydningen av tidlig ernæring for fremtidig helse begrenser seg strengt til fosterlivet (26 ). For nordmenn er det interessant å vite at den norske legen Anders Forsdahl allerede på 1970-tallet viste at feilernæring i det første leveår økte risikoen for hjerte- og karsykdommer senere (27 ). Dette er senere bekreftet særlig ved de uheldige effektene av kombinasjonen av underernæring i fosterlivet og rask vekst i tidlig barndom (24 ).
Hva gjør vi med den nye kunnskapen?
Selv om vi har meget begrenset innsikt i hvordan ulike næringsstoffer spesifikt virker på fosteret, vet vi nå at kostholdet i graviditeten kan spille en betydelig større rolle for helse og sykdom i neste generasjon enn man kunne forestille seg bare for få år siden. Det er godt vitenskapelig fundert at gravide skal ha et sunt og variert kosthold på linje med befolkningen for øvrig. Kosten bør omfatte rikelig med grønnsaker og frukt, grove kornprodukter, fisk samt magre kjøtt- og melkeprodukter. Det er dessuten viktig å være avholdende fra alkohol og i størst mulig grad også medikamenter rundt konsepsjonstidspunkt og i svangerskapet. Et klassisk eksempel på betydning av gravides kosthold for helsen i neste generasjon er den forebyggende effekten perikonsepsjonelt inntak av folat har på forekomsten av nevralrørsdefekter. Visse data tyder også på at tilskudd av tran under svangerskapet fører til økt IQ hos fire år gamle barn (28 ). Betydningen av at den gravide har normal glukosemetabolisme er nevnt ovenfor. Et høyt inntak av energi og sukker i svangerskapet er uheldig, fordi det både kan føre til overvekt og øke risikoen for preeklampsi (29 ). Det er videre all grunn til å tro amming er positivt for barnets helse også på sikt (26 ). Når det gjelder hva som er optimal ernæring av premature for helsen på kort og lang sikt, er kunnskapen påfallende liten, men det som finnes, er nylig diskutert i Tidsskriftet (30 ).
Fosterutvikling og vekst som grunnlag for helse og sykdom ble gjenstand for raskt økende interesse etter at Barkers forskergruppe publiserte de første arbeidene som viste at lav fødselsvekt økte risikoen for hjerte- og karsykdommer og diabetes mellitus (5 ). Det er imidlertid de siste års dyreeksperimentelle arbeider som har befestet interessen, fordi studiene har vist at føtal programmering kan demonstreres under kontrollerte betingelser og derfor representerer et generelt biologisk fenomen. Særlig viktig er det at man begynner å forstå de biologiske mekanismer som ligger til grunn (epigenetisk regulering). Dessuten skyldes den økende interessen for ernæring tidlig i livet i særlig grad at slik kunnskap kan få stor betydning både for forebyggende arbeid og klinisk medisin. Det medisinske fakultet ved Universitetet i Oslo har gjort dette feltet til et tematisk, dvs. et prioritert forskningsområde.
