Kan hjerneslag forebygges med statiner?

Kolesterol og cerebrovaskulær sykdom – en sammenheng?

Iskemisk hjerneslag er en heterogen patofysiologisk enhet der identiske kliniske bilder oppstår via en rekke forskjellige mekanismer. Godt akseptert er arterie-til-arterie embolier, embolier fra hjertet, aterotrombose i en ekstrakranial eller intrakranial arterie, og ikke-aterosklerotisk sykdom i små penetrerende arterier (småkarsykdom). I tillegg finner vi ingen sannsynlig årsak hos et betydelig antall pasienter. Aterosklerose i ekstra- eller intrakraniale kar forklarer den største andelen, kanskje rundt 50 %, og mekanismene er da trolig arterie-til-arterie-embolier fra plakkassosierte tromber eller in situ-aterotrombotiske okklusjoner. Det er derfor antatt at risikofaktorene for koronarsykdom også er viktige ved de iskemiske hjerneslagene. Ved kardiale embolier, bortsett fra dem som kan knyttes til koronarsykdom, samt den store gruppen uten sikker etiologi, er det så langt ikke gode holdepunkter for en sammenheng med kolesterol eller de forskjellige lipidfraksjonene. I nyere studier der iskemiske hjerneinfarkter er delt inn i storkarsykdom, småkarsykdom og emboliske slag, er det sett forskjeller i risikoprofilen og en sammenheng med kolesterolnivå kun for storkarsykdom (4). Erfaringer fra koronar hjertesykdom kan derfor i begrenset grad anvendes ved hjerneslag, og felles risikofaktorer antas først og fremst å foreligge ved tromboemboliske slag knyttet til aterosklerose i de store kar.

I 1995 publiserte Lancet en gjennomgang av 45 prospektive studier med 450 000 deltakere hvor 13 000 slag ble observert (5). Høyt kolesterolnivå ble ikke funnet å være en risikofaktor for hjerneslag, bortsett fra hos dem under 45 år. I tre av fire studier var imidlertid bare dødelige slag registrert, og hjerneslagene var ikke nærmere klassifisert. En mulig positiv sammenheng var trolig kamuflert av en negativ sammenheng med hjerneblødning, og flere studier har senere vist at lave kolesterolverdier gir noe økt risiko for intracerebral blødning (5, 6). Flere større undersøkelser hvor også type hjerneslag har vært registrert, synes nå å vise at høyt kolesterolnivå er en svak risikofaktor for hjerneinfarkt (6).

Et lavt nivå av HDL (high density lipoprotein) ser ut til å øke risikoen for iskemiske slag, mens høye verdier beskytter, og HDL ser ut til å spille større rolle for risikoen enn LDL (low density lipoprotein) (7). Andre studier viser at høyt LDL-nivå er en risikofaktor for hjerneinfarkt bare hos personer med koronarsykdom (8 – 10). Det er også funnet klare forskjeller mellom koronarsykdom og hjerneslag når det gjelder sammenhengen med de ulike lipidfraksjonene (11). Så langt synes kolesterol og de ulike lipidfraksjonene å være svakere knyttet til hjerneslag enn til koronarsykdom.

Hva har statinstudier vist?

Frem til 1998 var det publisert 16 statinstudier med 39 000 pasienter med hjerte- og karsykdom og gjennomsnittsalder rundt 60 år (3). Kolesterolnivået ble redusert med 21,7 %, og den relative risikoen for hjerneslag med 23 %. Dødeligheten av slag gikk ikke ned, men det oppstod heller ikke flere hjerneblødninger. Den absolutte risikoen for slag falt fra 2,78 % til 1,69 %.

Flere større statinstudier hos pasienter med kjent vaskulær sykdom er publisert de senere år. I tre av studiene er nytten ved hjerneslag blitt spesielt vurdert.

I PROSPER-studien med 5 804 deltakere i alderen 70 – 82 år, ble 40 mg pravastatin sammenliknet med placebo (12). Deltakerne hadde tidligere hatt hjertesykdom eller hjerneinfarkt, eller høy risiko for vaskulær sykdom. Tallet på koronare hendelser ble redusert, men ikke antall hjerneslag. Det ble totalt færre hjerneinfarkter enn forventet, og studien fikk derfor ikke statistisk styrke til å påvise en moderat reduksjon i slaghyppigheten. Ifølge forfatterne var en behandlingstid på 3,2 år muligens for kort til å redusere antall hjerneslag.

Lipidarmen til ASCOT-studien viste interessante data i en gruppe på vel 10 000 pasienter med hypertensjon og minst tre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom som ble randomisert til 10 mg atorvastatin eller placebo (13). Deltakerne var 40 – 79 år og kolesterolnivået var 6,5 mmol/l eller lavere. Etter 3,5 år ble behandlingen stoppet grunnet høysignifikant behandlingseffekt og en relativ risikoreduksjon for hjerneslag på 27 %. Effekten var like god hos deltakere over og under 70 år (risikoreduksjon på 31 % versus 24 %). Det gjennomsnittlige kolesterolnivået ble redusert fra 5,5 mmol/l til 4,2 mmol/l.

I Heart Protection Study (HPS) deltok 20 536 briter med økt risiko for vaskulær sykdom (14, 15). 7 150 hadde ikke kjent koronarsykdom, og av disse hadde 3 280 cerebrovaskulær sykdom av forskjellige typer. 5 806 av deltakere var over 70 år, og få hadde bare hjerneinfarkt i sykehistorien. 40 mg simvastatin reduserte nye iskemiske episoder i hjernen jevnt fordelt på alle diagnose- og aldersgrupper, og det var ingen forskjell på kvinner og menn. Effekten var uavhengig av koronar hjertesykdom i sykehistorien (tab 1), og kom i tillegg til effekten av annen forebyggende behandling. Risikoreduksjonen var den samme for alle kolesterolnivåer. Hos dem med cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien ble det ikke funnet statistisk signifikant risikoreduksjon, men dette funnet ble forklart som en statistisk tilfeldighet da subgruppeanalysen ikke var planlagt da studien startet og kun 300 hjerneslag ble registrert i denne gruppen (15).

Hvordan forebygger statiner tromboemboliske slag?

Det er paradoksalt at statinbehandling i utvalgte grupper gir reduksjon i antall hjerneslag lik den ved koronar hjertesykdom, til tross for at den epidemiologiske sammenhengen mellom kolesterolnivå og hjerneslag er svak. En annen virkningsmekanisme enn senking av LDL-kolesterolnivået er derfor foreslått (ramme 1). Andre biologiske effekter av statiner kan tenkes å være av betydning for sykdommer i hjernens kar. Medikamentgruppen påvirker endotelet gjennom NO-systemet og har også en nevroprotektiv virkning. De inflammatoriske prosessene hemmes i de aterosklerotiske plakkene, likeledes akkumulering av kolesterol i makrofagene samt proliferasjonen av glatte muskelceller i karveggen. Statinene hemmer dessuten trombosetendensen via en rekke mekanismer (16). Betydning av disse effektene hos mennesker er ikke avklart, men har støtte i dyreforsøk.

Nye metaanalyser av effekten av lipidsenking styrker likevel antakelsen om at virkningen av statiner kan forklares ved senking av lipidnivået (17). Nylig er det dessuten vist at en reduksjon i kolesterolnivået på mer enn 20 % ved hjelp av andre kolesterolsenkende legemidler enn statiner, også medfører redusert risiko for hjerneslag (18).

Hva vet vi om kolesterol hos eldre?

70 % av pasientene med hjerneinfarkt er over 70 år, og risikoen for hjerneslag er betydelig større hos eldre enn i de aldersgruppene som inntil nå i hovedsak har deltatt i statinforsøkene. Kunnskapen om kolesterolets betydning hos de eldste er usikker, men ved kjent aterosklerotisk sykdom i hjertet synes det fortsatt å være en sammenheng, særlig med HDL (19). Vi bør foreløpig være forsiktige når resultatene fra statinstudiene overføres til hele gruppen slagpasienter. Relativt få deltakere er over 70 år, og hjerneslag har kun vært et sekundært endepunkt. I en av studiene som inkluderte personer over 75 år, var det ikke redusert frekvens av hjerneinfarkter (12). Lavt kolesterolnivå i høy alder har for øvrig vært assosiert med høyere mortalitet, blant annet av infeksjoner og kreft (20), og noen studier indikerer at hvis et hjerneslag likevel oppstår, er høyere kolesterolverdier assosiert med bedre overlevelse (21). Det er likevel holdepunkter for effekt av statiner mot hjerneinfarkt hos eldre med koronarsykdom, annen karsykdom og hos dem med risikofaktorer. Effekten var som nevnt like god i det eldste alderssegmentet av ASCOT-studien.

Diskusjon

Det foreligger ennå ikke studier der kun hjerneinfarkt er inklusjonskriteriet og hvor et tilstrekkelig antall deltagerne er over 70 år. En stor andel av slagpasientene har ikke koronarsykdom eller vesentlige risikofaktorer for vaskulær sykdom. I tillegg er hjerneinfarkt en heterogen sykdomsgruppe som også omfatter småkarsykdom og embolier fra hjertet, sykdommer der betydningen av kolesterolnivå ikke er avklart. Selv om HPS og ASCOT har gitt nye kunnskaper, er det fortsatt behov for flere større studier med hjerneslag og med et tilstrekkelig antall eldre. Nye metaanalyser av statinstudiene er planlagt, og en større studie av slagpasienter vil tidligst i 2005 gi resultater (15, 22). Muligens kan vi da gi mer presise anbefalinger vedrørende sekundærprofylakse, særlig for de eldre.

Ifølge Cochrane-samarbeidet i 2003 var det ikke signifikant effekt av kolesterolsenkende behandling når inklusjonskriteriet var tidligere slag i sykehistorien (23). Dokumentasjonen ble vurdert som utilstrekkelig for de tilfellene der det ikke foreligger koronarsykdom eller høy risiko for vaskulær sykdom.

De fleste forsøk med statiner viser entydig at risiko for hjerneslag reduseres når statiner gis til de med kjent koronarsykdom, annen aterosklerotisk sykdom eller de med risikofaktorer. Den relative risikoreduksjonen har vært rundt 20 – 35 % og synes å være uavhengig av kolesterolnivået. Den absolutte risikoreduksjonen for hjerneinfarkter har vært moderat, men det skyldes at studiene ble gjennomført i aldersgrupper med relativt lav risiko for hjerneslag. Dersom effekten er den samme i populasjoner med en høy risiko, kanskje opp mot 10 % per år, vil 20 – 30 hjerneslag forhindres ved å behandle 1 000 pasienter. Risikoreduksjonen kommer i tillegg til den vi oppnår ved blodtrykksbehandling og bruk av platehemmere.

Vi mangler sikre data for sekundærprofylakse med statiner hos pasienter med hjerneinfarkter uten annen aterosklerotisk sykdom eller risikofaktorer. Kunnskapen om behandling av dem over 80 år, den aldersgruppen der slagsykdommen forekommer hyppig, er fortsatt for sparsom til at vi kan gi sikre retningslinjer for sekundærprofylakse hos de eldste.