Mannlig hypogonadisme er en klinisk tilstand med lavt nivå av serum-testosteron kombinert med symptomer som redusert libido og vitalitet, redusert muskelmasse og beintetthet, økt fettmasse og depresjon (1 ). Hos en del eldre menn ses liknende symptomer kombinert med subnormale testosteronnivåer. Ønsket om å holde seg evig ung har skapt et marked for medikamenter som kan påvirke aldringsprosessen, og testosteron er et av de hormoner som har vært mest prøvd. Selv om flere publikasjoner viser at testosteronbehandling har gunstige effekter på libido, velvære, fordeling av fett og muskelmasse ved behandling av yngre hypogonadale menn, er det fortsatt uklart om det er indisert med testosteronsubstitusjon til eldre menn med lavt testosteron. På tross av denne usikkerheten har salget av testosteron økt kraftig de siste årene. I USA lå salget stabilt på ca. 18 millioner dollar per år frem til 1988, men i år 2002 hadde salget økt til 400 millioner dollar (2 ). I Norge har salget av testosteron økt med ca. 60 % fra 1999 til 2003, i kroner fra ca. 3,5 millioner til 5,5 millioner per år (kilde: Farmastat AS).
Med bakgrunn i dette er det viktig å presisere hva vi i dag vet om testosteronsubstitusjonsbehandling av eldre menn og kanskje fremfor alt hva som ennå ikke er klarlagt.
Fysiologi
Testosteron er det viktigste mannlige kjønnshormon og er ansvarlig for de typisk mannlige trekkene. Ved puberteten stimulerer testosteron de fysiske forandringer som karakteriserer den voksne mannen, som vekst av penis og testikler, sekundær behåring, stemmeskifte, økning av muskelmasse og styrke og høydevekst. Gjennom det voksne liv vedlikeholder testosteron libido, spermieproduksjon, mannlig hårmønster, muskel- og beinmasse. I tillegg har testosteron effekt på humør, følelser, søvn og intellekt (1 ).
Testosteron hos den voksne mannen produseres fremfor alt i testiklene, men en liten mengde kommer fra binyrebarken. Produksjonen av testosteron er nøye kontrollert via den hypothalamiske-hypofysære-testikulære aksen (fig 1). Gonadotropinfrigjørende hormon frigjøres fra hypothalamus og kontrollerer den pulsatile sekresjonen av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) fra hypofysens forlapp. Luteiniserende hormon regulerer produksjonen og sekresjonen av testosteron fra Leydigcellene i testiklene, og follikkelstimulerende hormon stimulerer spermatogenesen (1 ). På grunn av den pulsatile LH-sekresjonen er testosteronutskillelsen fra testiklene episodisk (3 ), og i tillegg har testosteron en døgnrytme med høyere nivåer gjennom natten, synkende nivåer om dagen og med laveste nivåer sent på kvelden (4 ). Årsaken til denne rytmen er ukjent. Testosteron metaboliseres til dihydrotestosteron via enzymet 5-alfa-reduktase og til østradiol via enzymet aromatase. Cirka 98 % av det sirkulerende testosteronet er bundet til plasma-proteiner; det resterende frie testosteronet antas å være ansvarlig for den biologiske aktiviteten (5 ). Kjønnshormonbindende globulin er det viktigste bindingsproteinet. Proporsjonen av proteinbundet testosteron i serum er direkte proporsjonal til konsentrasjonen av globulinet (6 ). Det resterende testosteronet er svakt bundet til albumin og andre proteiner, kan lett avspaltes og kalles derfor biotilgjenglig testosteron.
Enkel skjematisk illustrasjon av hypothalamus-hypofyse-gonade-aksen og de viktigste målorganene for testosteron
Den aldrende mannen
Når menn blir eldre, synker testosteronnivåene gradvis, men reduksjonen er individuell og ikke alle eldre menn blir klinisk hypogonadale (7 ). Den aldersrelaterte reduksjonen i testosteronproduksjonen er sannsynligvis et resultat av forandringer i alle nivåer av den hypothalamiske-hypofysære-testikulære aksen (8 ). Testosteronnivåene påvirkes av livsstilsfaktorer, og i den fjerde Tromsø-undersøkelsen (en populasjonsbasert helseundersøkelse) var både kaffedrikking og røyking positivt og uavhengig assosiert til testosteron. Derimot påvirket ikke fysisk aktivitet og alkoholinntak testosteronnivået. Kronisk sykdom kan også påvirke testosteronnivået hos menn, og vi har funnet lavere testosteronnivåer hos menn med slag, kreft og diabetes (7 , 9 ).
Det at menn ikke har et bortfall i produksjonen av kjønnshormon slik som kvinner har ved menopausen, gjør det vanskelig å karakterisere en eldre manns normale endokrinologiske status. Likhetene mellom konsekvensene ved hypogonadisme grunnet ulike sykdomstilstander hos yngre menn og lave testosteronnivåer hos eldre menn, taler dog for at reduksjonen av testosteron hos den aldrende mannen kan være av klinisk betydning.
Forandring i kroppskonstitusjon
Aldring er assosiert med signifikante forandringer i kroppssammensetning. I denne sammenheng er den viktigste faktoren for sykelighet og død en økning i total fettmengde og redistribusjonen av fettmasse fra perifere til sentrale, intraabdominale depoter (10 ). Konsekvensen av disse forandringer er betydelige og medfører økt risiko for type 2-diabetes og hjerte- og karsykdom (11 ).
Ettersom testosteron er negativt assosiert med alder samt med sentral fedme, er det mulig at reduksjonen av testosteronnivået spiller en viktig rolle i den aldersrelaterte sentrale fettansamlingen. Til sammenlikning finner man økt sentral fedme hos hypogonadale yngre menn (12 ). Lave endogene androgennivåer predikerer sentral fedme (13 ), og behandling av hypogonade yngre menn med testosteron i fysiologiske doser har vist seg å redusere fettmasse og øke muskelmasse uansett årsak til hypogonadismen (14 ). På den annen side har man funnet lave nivåer av testosteron hos yngre overvektige menn (15 ), hvilket skulle kunne bety at overvekt kan påvirke testosteronnivået. Fedme er assosiert med insulinresistens, og testosteron er negativt assosiert med fastende og glukosestimulerte insulinnivåer (16 ). Vi har også nylig vist at testosteron er negativt assosiert med langvarig forhøyet blodsukker, Hb A1c selv etter justering for generell overvekt (BMI) og sentral fedme (9 ).
Hypogonadisme
Vi har i dag ingen klar grense for hva som er for lavt testosteronnivå. Flere ulike målemetoder for testosteronkonsentrasjon er i bruk og disse oppgir ulike referanseområder for hva som er normalt nivå (17 ). Vanligvis brukes referanseområde for unge normale menn som utgangspunkt når man skal definere hypogonadisme. Vermeulen & Kaufman (18 ) har i flere publikasjoner brukt 11,0 nmol/l og 0,225 nmol/l for henholdsvis totalt og fritt testosteron. Hvis vi anvender disse nivåer på de 1 565 menn som vi har undersøkt i den fjerde Tromsø-undersøkelsen, finner vi i hver alderskategori en stor gruppe pasienter som skulle klassifiseres som hypogonadale (fig 2a). Hvis vi i stedet definerer hypogonadisme basert på 2,5-percentilen av deltakere yngre enn 50 år i Tromsø-undersøkelsen – totalt testosteron < 6,7 nmol/l eller fritt testosteron < 0,127 nmol/l – blir bildet et annet (fig 2b). Hvilken grense som bør brukes, er derfor ikke helt entydig. Vi har heller ingen sikre symptomer eller kliniske funn som entydig indikerer hypogonadisme. Det testosteronnivå som gir maksimal effekt, varierer sannsynligvis avhengig av hvilket målorgan vi undersøker.
Frekvens av hypogonadisme hos 1 565 menn som deltok i den fjerde Tromsø-undersøkelsen 1994 – 95: a) definert som totalt testosteron < 11,0 nmol/l eller fritt testosteron < 0,225 nmol/l, b) definert som totalt testosteron < 6,7 nmol/l eller fritt testosteron < 0,127 nmol/l (2,5-percentilen av deltakere yngre enn 50 år)
Testosteronbehandling
Fra erfaring med testosteronbehandling av hypogonadale yngre menn, håper man at behandling av eldre menn vil være like gunstig; bevare og bedre beinmassen, forebygge frakturer, øke muskelmasse, øke styrke og utholdenhet, forbedre fysisk kapasitet, øke libido, forbedre allmenntilstand og humør og kanskje redusere risiko for hjerte- og karsykdom. Det er naturligvis også svært viktig at behandlingen ikke medfører komplikasjoner og uakseptable bivirkninger (tabell 1). Placebokontrollerte studier av substitusjonsbehandling av menn over 60 år har ikke vist klart positive resultater. Studiene er små (n = 6 – 108) med varierende studielengde (en måned – 3 års oppfølging). Testosteronnivåene ved inklusjon har variert, og det samme har testosterondoser som er blitt brukt (19 ). Nedenfor diskuteres de viktigste effekter og potensielle bivirkninger.
Tabell 1 Potensiell risiko assosiert med testosteronsubstitusjonsbehandling
Potensiell risiko
Anmerkninger
Erytrocytose
Varierende funn, men sjelden nødvendig å avslutte behandling. Pasientene må til å begynne med følges opp med måling av hematokritt ca. hver 3. måned. Transdermal behandling har vist seg å gi mindre problemer
Væskeretensjon
Sjelden klinisk relevant
Søvnapné
Sjelden klinisk relevant
Gynekomasti
Sjelden klinisk relevant, vanligvis reversibelt
Hjerte- og karsykdom
Aktuelle forskningsresultater har ikke vist negative effekter
Lipidforstyrrelse
Ingen effekter ved fysiologiske substitusjonsdoser
Benign prostatahyperplasi
Sjelden klinisk relevant
Prostatakreft
Uklart, men i korttidsstudier har man ikke sett økt forekomst. Nivået av prostataspesifikt antigen må følges ca. hver 6. måned. Langtidsstudier mangler
Beintetthet
Tverrsnitts- og longitudinelle studier viser ingen korrelasjon mellom testosteron og beintetthet målt med beinmineraltetthetsundersøkelse, og heller ingen korrelasjon med frakturhyppighet (20 ). Derimot er det en direkte korrelasjon mellom østradiolnivå og beintetthet (20 ) og mellom østradiolnivå og frakturer (21 ). Testosteron aromatiseres til østradiol i perifert vev og kan derigjennom indirekte påvirke skjelettet. I den sammenhengen er det viktig å være oppmerksom på at aromatisering av testosteron til østradiol øker med alder (22 ).
Snyder og medarbeidere (23 ) har i en placebokontrollert studie med transdermalt testosteron fulgt 108 eldre menn i tre år. Man fant da ingen forskjell mellom gruppene med henblikk på beintetthet. Ved stratifiserte analyser basert på testosteronnivå ved inklusjon så man dog en markant økning av beintetthet hos menn med de laveste testosteronnivåer. Amory og medarbeidere (24 ) har i en nylig publisert studie vist at testosteronsubstitusjonsbehandling til eldre menn med lave testosteronnivåer markant øker beintetthet både i lumbalryggen og i hoften over en treårsperiode.
Kroppssammensetning
Vi vet at testosteronbehandling er svært gunstig for muskeloppbygning. Den anabole effekten ses selv ved fysiologiske doser. I behandlingsstudier av eldre menn har man funnet samme forandringer i kroppssammensetning som ved testosteronbehandling av yngre hypogonadale menn; økning av muskelmasse og samtidig reduksjon av fettmasse (25 ). Det er ennå ikke påvist at fysiologisk testosteronbehandling bedrer fysisk funksjon eller gir økt muskelstyrke hos eldre menn. Derimot opplever menn som får testosteronbehandling, en subjektiv bedre fysisk kapasitet (24 ).
Seksualitet og livskvalitet
Hva som er minimumsnivå av testosteron for å ha en normalt fungerende seksualitet vet vi lite om. Seksualitet påvirkes av sosialt samspill og relasjoner, men det er rimelig klart at subnormale testosteronnivåer reduserer libido. Det er få publikasjoner vedrørende seksualitet og libido ved testosteronsubstitusjonsbehandling av eldre menn. I to studier fant man ingen effekt (19 ), men i en svensk studie som inkluderte 23 menn, fant man en positiv effekt hos de menn som ble behandlet med testosteron (26 ). Man har ikke funnet noen uttalt effekt på livskvalitet, humør eller intellekt (19 ). I tillegg til at studiene har få deltakere, har de heller ikke hatt som primær målsetting å studere seksualitet, livskvalitet og intellektuell funksjon.
Hjerte- og karsykdom
Rollen testosteron har i utviklingen av hjerte- og karsykdom er usikker og kontroversiell. Menn har en høyere insidens av hjerte- og karsykdom enn kvinner i samme alder, og det har vært foreslått at testosteron bidrar til utviklingen av slike sykdommer. Epidemiologisk forskning har dog indikert at lave testosteronnivåer er forbundet med risikofaktorer for hjerte- og karsykdom. Men man har ikke funnet sammenheng mellom testosteronnivå og utvikling av hjerte- og karsykdom (27 ). Suprafysiologiske testosterondoser senker HDL-kolesterolet, mens fysiologisk testosteronsubstitusjon til eldre menn kun har vist en lett eller ingen reduksjon av HDL-kolesterol (27 ).
Tverrsnittsstudier har vist en positiv sammenheng mellom testosteronnivåer og HDL-kolesterol (28 ). Hos menn henvist til koronar angiografi, var lave testosteronnivåer assosiert med en økt risiko for koronar arteriosklerose (29 ), og i en nylig publisert stor tverrsnittsstudie var testosteron uavhengig og invertert assosiert med arteriosklerose (30 ). Testosteron har en positiv effekt på myokard iskemi og koronar blodgjennomstrømning hos menn med koronar iskemi (28 ). I Tromsø-undersøkelsen viser vi at testosteronnivået er negativt assosiert med hypertensjon og hjertemuskelmasse (31 ). Disse observasjoner kan tyde på en direkte rolle for testosteron i å modulere karmotstand og arteriell blodgjennomstrømning. Det virker som om testosteron i normalområdet er positivt, ikke negativt, assosiert med risiko for hjerte- og karsykdom. Derimot er det ikke klarlagt om testosteronbehandling beskytter mot hjerte- og karsykdom hos menn.
Prostata
Det er velkjent at testosteron er vesentlig for utvikling av benign prostata hyperplasi og at en reduksjon av testosteron nivå etter kjemisk eller operativ kastrasjon reduserer prostata volumet (32 ). Derimot er det ikke vist at testosteronbehandling påvirker benign prostatahyperplasi (33 ). Prostataspesifikt antigen (PSA) er lavere hos menn med subnormale testosteronnivåer og normaliseres ved substitusjon, men øker ikke ytterligere hos ellers friske hypogonadale menn (33 ).
Mange eldre menn har mikroskopiske kreftforandringer i prostata og man kan frykte at testosteronbehandling kan aktivere en saktevoksende kreftsykdom. På den annen side vil mer hyppig PSA-screening og palpasjon av prostata ved testosteronsubstitusjonsbehandling kunne resultere i at flere tilfeller av prostatakreft blir diagnostisert og behandlet (33 ).
Konklusjon
Korttidsbehandling av eldre menn med testosteron gir få bivirkninger, men effektene av behandlingen på målorganer som hjerte- og karsystemet og prostata er usikre. For å vurdere dette trenger vi større kliniske studier med lang oppfølgingsperiode. I så henseende er det anslått at man må inkludere ca. 6 000 eldre hypogonadale menn i en prospektiv randomisert studie over minst seks år (34 ). Testosteron er et relativt billig legemiddel og det er usannsynlig at den farmakologiske industrien vil initiere en slik studie. Heller ikke nasjonale forskningsinstitutter, som National Institute of Health i USA, har prioritert midler til en større studie av testosteronsubstitusjonsbehandling. Det er i dag et sterkt trykk fra legemiddelindustrien til å initiere mannlig hormonbehandling. Vi må da huske at debatten om nytte av østrogenbehandling til postmenopausale kvinner har pågått i mer enn 30 år, og at vi først den siste tiden har begynt å få en viss klarhet innen dette området.
Man bør i dag ikke rutinemessig behandle eldre menn med testosteron og det er ikke dokumentert helseeffekt av generell screening av eldre menn med tanke på gonadesvikt. Mens vi venter på resultat fra store prospektive studier (som dessverre ikke ennå er igangsatt) bør likevel eldre menn med subnormale testosteronnivåer som samtidig har kliniske tegn på testosteronmangel som nedsatt libido og vitalitet og abdominal fedme, behandles. Behandlingen må individualiseres og pasientene må følges nøye opp. I tillegg bør behandlingen, enn så lenge, administreres av spesialister innen andrologi, endokrinologi og urologi.
