Akutt reperfusjonsterapi har ført til betydelig reduksjon av sykelighet og dødelighet ved akutt hjerteinfarkt de siste 15 årene (1 ). Forekomsten av kardiogent sjokk har likevel vært tilnærmet uendret og er fortsatt den viktigste dødsårsak i sykehus ved akutt hjerteinfarkt (2 , 3 ). Pasienter med kardiogent sjokk blir vanligvis ekskludert fra kliniske studier og behandlingen er derfor i liten grad dokumentert (4 ). Behandlingen styres ofte ut fra det kliniske bildet. Blodtrykket tillegges gjerne stor vekt, og inotrope medikamenter brukes til dels ukritisk, til tross for manglende dokumentasjon i forhold til overlevelse. Bruk av slike medikamenter kan resultere i økt oksygenforbruk, forverring av iskemi, økt arytmitendens og økt dødelighet (5 ). Kardiogent sjokk er forholdsvis sjeldent selv ved store sykehus og har en rapportert dødelighet på 50 – 80 % (2 ). Det er derfor viktig å systematisere monitorering og behandling av disse pasientene med tanke på å optimalisere behandlingen og bedre prognosen.
Metode
Ved hjelp av litteratursøk (MEDLINE), erfaringer fra egen avdeling og med en sykehistorie som illustrasjon, gir vi en oversikt over monitorering og behandling av kardiogent sjokk som komplikasjon til akutt hjerteinfarkt. Vi vil drøfte ulike terapeutiske muligheter og spesielt fokusere på behandling med inotrope medikamenter.
Pasienten. En tidligere frisk 46 år gammel mann med akutt fremreveggsinfarkt ankom regionsykehus 1 time og 45 min etter debut av brystsmerter med systolisk blodtrykk 85 mm Hg, hjertefrekvens 120 per minutt, kalde, klamme ekstremiteter, klinisk lungestuvning samt klinisk kardiogent sjokk. Selektiv koronar angiografi viste okkludert venstre hovedstamme, og det ble utført ballongdilatasjon i hovedstammen med stentimplantasjon. Han var fortsatt preget av lavt blodtrykk, hypoksemi og truende lungeødem og fikk behandling med aortaballongpumpe, CPAP og dopamininfusjon. Total kreatinkinase (CK) var 8860 U/l, CKMB > 500 µg/l og troponin T > 25 µg/l. Minuttvolum, lungearterietrykk, kiletrykk og sentralvenøs oksygenmetning ble målt med Swan-Ganz-kateter (fig 1). Blandet venøs oksygenmetning var 63 %. Levosimendaninfusjon med 12 µg/kg over en time etterfulgt av 0,1 µg/kg/min i infusjon over 24 timer ble startet. Hjerteindeksen bedret seg raskt (fra ca. 1,7 til 2,5 l/min/m²) etter oppstart med levosimendan med påfølgende fall i kiletrykk (fig 1). Ekkokardiografi viste gode kontraksjoner svarende til høyre koronararteries forsyningsområde, for øvrig nærmest akinesi, og global ejeksjonsfraksjon ble anslått til 20 %. Veggbevegelighetsindeks (normalt 1, høyere tall angir større patologi) var 2,3 før levosimendanbehandling og 1,9 etter ett døgns behandling. Levosimendan ble seponert etter ett døgns infusjon, og etter ytterligere ett døgn klarte pasienten seg uten inotrope medikamenter. Timediuresen var hele tiden over 50 ml. Aortaballongpumpen ble fjernet etter åtte dager. Etter fem ukers opphold ble han utskrevet til hjemmet. Ekkokardiografi tatt før utreise viste moderat til stort infarktsekvele i fremreveggen med global ejeksjonsfraksjon anslått til 35 – 40 % og veggbevegelighetsindeks 1,6. Etter seks måneder var pasienten tilbake i arbeid.
Hemodynamiske målinger fra pulmonalarteriekateter før og etter bolusdose med levosimendan (12 µg/kg gitt over 1 time) med påfølgende vedlikeholdsinfusjon (0,1 µg/kg/min) de neste 24 timer. Abscisse viser tid i timer etter oppstart med bolus (1 time) og vedlikeholdsinfusjon med levosimendan
Kardiogent sjokk: Definisjon og epidemiologi
Kardiogent sjokk defineres som redusert hjerteminuttvolum og redusert vevsperfusjon (ramme 1). Akutt hjerteinfarkt er den dominerende årsaken (2 ). Insidensen av kardiogent sjokk er 2 – 3 % ved ikke-ST-elevasjonsinfarkt og 5 – 12 % ved ST-elevasjonsinfarkt, og har vært tilnærmet uendret de siste årene til tross for radikale endringer i behandlingen av akutt hjerteinfarkt (2 , 6 ). SHOCK-registeret bestod av 1 190 pasienter med kardiogent sjokk (3 ). Venstre ventrikkel-svikt var årsaken hos 78 % av pasientene, mens akutt mitralinsuffisiens (7 %), ventrikkelseptumruptur (4 %), isolert høyre ventrikkel-svikt (3 %) og hjertetamponade (1,4 %) var de vanligste årsakene for øvrig (3 ). Risiko for utvikling av kardiogent sjokk ved akutt hjerteinfarkt øker ved høy alder, forekomst av diabetes og fremreveggsinfarkt (7 ).
Kardiogent sjokk – definisjon
Hemodynamiske kriterier
Systolisk blodtrykk < 90 mm Hg i minst 30 minutter til tross for adekvat volumterapi og tegn til redusert vevsperfusjon
eller hjerteindeks (hjerteminuttvolum relatert til kroppsoverflate) < 2,2 l/min/m², innkilt lungekapillærtrykk > 15 mm Hg og tegn til redusert vevsperfusjon
Patofysiologi
Hjerteinfarkt eller iskemi uten infarkt medfører redusert kontraktilitet både på grunn av tap av viabelt myokard og på grunn av dysfunksjon av kardiomyocyttene med endret kalsiumomsetning og opphopning av intracellulært kalsium. Redusert myokardfunksjon gir nedsatt slagvolum og minuttvolum, som igjen reduserer myokardperfusjonen og forverrer myokardiskemien. Økt veggstress øker også oksygenforbruket. Redusert minuttvolum og systemisk perfusjon medfører vevshypoksi, laktatopphopning og acidose. Det igjen reduserer hjertets kontraktilitet.
Kompensatoriske mekanismer mediert via sympatikusaktivering medfører takykardi og vasokonstriksjon som henholdsvis reduserer koronarperfusjon på grunn av redusert diastolevarighet og øker hjertets pumpearbeid. Sympatikusaktivering vil kortvarig øke hjertets kontraktilitet, men medfører økt oksygenforbruk og dermed ytterligere forverret iskemi. Denne utviklingen fører inn i en vond sirkel som må brytes, først og fremst ved å motvirke iskemien, dernest ved å avlaste hjertets arbeid og redusere oksygenforbruket. Selv om epikardial sirkulasjon er gjenopprettet etter revaskularisering, er det fortsatt forstyrrelser i mikrosirkulasjonen. Det er glidende overganger mellom områder av myokard med nekrose, områder med hypoperfusjon og områder med normal sirkulasjon men med redusert kontraktilitet i timer og dager etter reperfusjon («stunning») (8 ). Økt forståelse for tilstedeværelse av viabelt myokard med redusert funksjon etter en iskemisk episode er viktig for å forstå patofysiologien og tilrettelegge behandlingen. Myokard vil fortsatt ha potensial til å gjenvinne kontraktilitet.
Monitorering og behandling
Kardiogent sjokk stiller store krav til diagnostikk, monitorering og behandling. Erfarent personell bør kontaktes og overflytting til regionsykehus vurderes. Pasientene er preget av redusert hjerteminuttvolum, hypotensjon til tross for væsketilførsel og funn forenlig med vevshypoksi (ramme 1). Systematisert behandling med vekt på revaskularisering har bedret prognosen de siste ti årene (6 ) (ramme 2).
Kardiogent sjokk – behandling
Tidlig revaskularisering
Overflytting til regionsenter ved alder < 75 år og sykehistorie < 36 timer
Økt bruk av aortaballongpumpe
Monitorer vevsperfusjon, ikke bare blodtrykk
Inotrope medikamenter
Lavest mulig dose, forsøk å seponere
Katekolaminer kan forverre iskemi/øke celledød/øke infarktstørrelse og gi økt arytmitendens
Ved systolisk blodtrykk > 80 mm Hg:
Levosimendan 0,1 µg/kg/min i 24 timer
Ev. dobutamin 2,5 – 15 µg/kg/min
Ved systolisk blodtrykk < 80 mm Hg:
Dopamin 2,5 – 10 – 20 µg/kg/min
Eventuelt kombinere dobutamin og dopamin
Vurder levosimendan i kombinasjon med vasokonstringerende inotrope medikamenter
Refraktær hypotensjon/akuttsituasjon: adrenalin 0,03 µg/kg/min
Ved abnorm vasodilatasjon: noradrenalin 0,03 µg/kg/min
Monitorering
Alle pasienter skal ha arteriekanyle og sentralt venekateter. Blodgass med bestemmelse av laktat skal tas fra både arteriekran og sentralt venekateter. Ekkokardiografi brukes til bedømming av venstre ventrikkelfunksjon samt til påvisning av eventuell hjertetamponade, ventrikkelseptumruptur eller stor mitralklafflekkasje. Lungearteriekateter (Swan-Ganz-kateter) vurderes med tanke på bestemmelse av hemodynamiske indikatorer som hjerteminuttvolum, kiletrykk, systemisk karmotstand og blandet venøs oksygenmetning. Typiske målinger hos en pasient i kardiogent sjokk er vist i figur 1. Blandet venøs oksygenmetning < 60 % målt fra distale løp på lungearteriekateter indikerer dårlig organperfusjon (9 ).
Man må ikke nødvendigvis ha innlagt lungearteriekateter, men bør i alle tilfeller bruke andre indikatorer enn bare blodtrykket som mål på graden av hjertesvikt og effekten av tiltak. Klinisk vurdering, timediurese samt sentralvenøs oksygenmetning er viktigere indikatorer på hypoperfusjon. Sentralvenøs oksygenmetning fra vanlig sentralvenøst kateter er et alternativ hvis lungearteriekateter ikke er tilgjengelig. Oksygenmetning > 70 % målt i blod fra et sentralvenøst kateter taler mot hypoperfusjon (9 ).
Revaskularisering
SHOCK-studien var en randomisert undersøkelse der man sammenliknet tidlig revaskularisering (angioplastikk eller koronarkirurgi) med medisinsk behandling, og fant økt overlevelse etter seks måneder i gruppen som ble revaskularisert tidlig (10 ). Effekten var betydelig i gruppen under 75 år, mens for eldre personer var det ingen effekt av slik behandling. I gruppen under 75 år vil tidlig revaskularisering kunne redusere dødeligheten ved kardiogent sjokk ned mot 40 % (10 ). I en prospektiv observasjonsstudie av pasienter med akutt hjerteinfarkt og kardiogent sjokk var angioplastikk med stentimplantasjon den kraftigste uavhengige prediktor for overlevelse (11 ). SHOCK-studien har ført til at nåværende retningslinjer anbefaler overflytting av alle pasienter i kardiogent sjokk under 75 år og med under 36 timers sykehistorie til regionsenter med beredskap for akutt angioplastikk (12 ). Vår pasient hadde okkludert venstre hovedstamme som årsak til akutt ST-elevasjonsinfarkt og kardiogent sjokk. Ved okklusjon med pågående utvikling av hjerteinfarkt vil det være indikasjon for akutt perkutan intervensjon (PCI) på vital indikasjon, selv om vellykket åpning av hovedstammeokklusjon kun er rapportert anekdotisk (13 ).
Pumpefunksjonen – aortaballongpumpe
Behandling med aortaballongpumpe reduserer hjertets arbeid i systolen (redusert pumpemotstand) og øker koronarperfusjonen i diastolen. Bruk av aortaballongpumpe ved kardiogent sjokk er forbundet med økt overlevelse (14 ) og ble brukt hos 86 % av pasientene i SHOCK-studien (10 ). Aortaballongpumpe har sannsynligvis også en effekt via redusert behov for inotrope medikamenter. Aortaballongpumpe bør vurderes rutinemessig på alle pasienter som er hemodynamisk ustabile etter vellykket angioplastikk. Alternativt kan man stabilisere pasienten ved å legge pumpe umiddelbart før man starter angioplastikk.
Inotropi
Bruk av medikamenter med positiv inotrop og/eller vasokonstringerende effekt er vanlig ved kardiogent sjokk, til tross for manglende dokumentasjon for økt overlevelse (5 ). Medikamentene brukes for å motvirke hypotensjon og redusert vevsperfusjon ved kardiogent sjokk. Mangel på gode indikatorer for hypoperfusjon av viktige organer fører ofte til overbehandling med inotrope medikamenter.
Tradisjonelle inotrope medikamenter – katekolaminer
Katekolaminer som dobutamin, dopamin, adrenalin og noradrenalin har alle varierende grad av effekter på myokard og blodkar via stimulering av β- og α₁-adrenerge reseptorer og til en viss grad dopaminerge reseptorer (dopamin). Stimulering av β-adrenerge reseptorer medfører ikke bare en positiv inotrop effekt via økt syklisk adenosinmonofosfat (AMP) og påfølgende økt kalsiuminnstrømming, men også en positiv kronotrop effekt og en positiv lusitrop effekt via økt opptak i intracellulære kalsiumlagre (15 ). Dette fører til økt oksygenforbruk i cellene, noe som er særlig ugunstig under og etter iskemi (fig 2) (4 ). Økning i hjertets pumpemotstand via stimulering av &alpha:₁-adrenerge reseptorer i blodkar vil øke hjertets arbeid. I tillegg til økt oksygenforbruk blir cellene overbelastet med kalsium. Dette fører til økt tendens til arytmier, celledød og redusert overlevelse (5 , 16 ). Tidligere forsøk på å stimulere sviktende hjerter via β-adrenerge reseptorer med f.eks. dobutamin eller økning av syklisk AMP direkte ved hjelp av fosfodiesterasehemmere har ført til økt dødelighet hos pasienter med alvorlig hjertesvikt (17 – 19 ), mens blokkering av reseptorene med β-blokkere øker overlevelsen (20 ).
Kalsiums betydning for kontraksjon i hjerteceller. Via β-adrenerge reseptorer øker katekolaminer kalsiumopptaket og kalsiumomsetningen i cellen. Økning av intracellulært kalsium øker oksygenforbruket og er energikrevende. Levosimendan øker sensitiviteten for kalsium (Ca2+ ) ved å binde seg kalsiumavhengig til troponin C. Dette medfører en stabilisering av den kalsiumbundne formen av troponin C og økt kontraksjon uten økning i intracellulært kalsium eller oksygenforbruk
Kalsiumsensitivisering
Medikamenter som øker myofilamentenes sensitivitet for kalsium, er en ny gruppe positivt inotrope medikamenter. I Norge er foreløpig kun levosimendan tilgjengelig. Levosimendan binder seg kalsiumavhengig til troponin C, stabiliserer den kalsiumbundne formen av troponin C og øker kontraksjonen uten økning i intracellulært kalsium (fig 2) (21 ). I tillegg har medikamentet en vasodilaterende effekt via åpning av ATP-avhengige kaliumkanaler (21 ). Positiv inotrop effekt av levosimendan ble bekreftet i eksperimentelle studier på muskelbiter fra sviktende eksplantathjerter fra pasienter med terminal hjertesvikt, men studiene viste også at levosimendan i høyere konsentrasjoner har en fosfodiesterasehemmende komponent som øker kontraksjonen ved å øke intracellulært kalsium (22 ). Hemodynamiske effekter er økt slagvolum og minuttvolum (inotrop effekt), deretter redusert kiletrykk og lungearterietrykk samt fall i perifer motstand (23 ). Dette gir en gunstig kombinasjon av økt inotropi og reduksjon i hjertets arbeid (fig 1). Blodtrykket endrer seg lite eller faller noe som følge av fall i perifer motstand. Levosimendan metaboliseres raskt til en aktiv metabolitt som har halveringstid på 70 – 80 timer (24 ). Effekten av levosimendan varer derfor i dager utover anbefalt infusjonstid på ett døgn.
To randomiserte studier har vist redusert dødelighet med levosimendanbehandling ved henholdsvis venstre ventrikkelsvikt i forløpet av et akutt infarkt (RUSSLAN-studien) (25 ) og ved langtkommen hjertesvikt av ulik årsak (LIDO-studien) (26 ). I den første studien ble levosimendan sammenliknet med dobutamin, i den andre med placebo. Begge studiene kan kritiseres, RUSSLAN-studien fordi pasientene ikke fikk moderne behandling av hjerteinfarkt. Angioplastikk var f.eks. et eksklusjonskriterium. LIDO-studien er blitt kritisert for å mangle en placebogruppe. Effekten av levosimendan kan da skyldes økt dødelighet i dobutamingruppen. Helt nylig er resultater fra CASINO-studien rapportert som kongressinnlegg (27 ). Her inkluderte man en placeboarm i tillegg til levosimendan og dobutamin på pasienter med alvorlig hjertesvikt og fant en klar reduksjon i dødelighet i levosimendangruppen, mens bruk av dobutamin var assosiert med økt dødelighet. Resultatene er imidlertid ennå ikke publisert i sin helhet. Samlet indikerer likevel undersøkelsene at kalsiumsensitiviserende medikamenter er trygge å bruke og at denne måten å stimulere hjertet på forener gunstige hemodynamiske effekter med økt overlevelse, i motsetning til tradisjonelle inotrope medikamenter (5 ).
Konklusjon
Akutt hjerteinfarkt komplisert med kardiogent sjokk preges av svært høy dødelighet, ressurskrevende behandling og delvis manglende dokumentasjon for valg av behandling. Ny kunnskap og nye behandlingsalternativer har bedret prognosen. Tidlig identifisering av disse pasientene og rask transport til sykehus med muligheter for akutt revaskularisering, aortaballongpumpe og avansert monitorering er viktig. Man bør ha et kritisk forhold til bruk av inotropt virkende katekolaminer samt vurdere kalsiumsensitiviserende medikamenter som et alternativ eller supplement. Det er et klart behov for systematisering av behandlingen av pasienter i kardiogent sjokk samt for flere randomiserte studier.
