Sammenheng mellom forhøyet serum-urinsyrenivå og risiko for hjerte- og karsykdom har vært kjent lenge (1 ), men betydningen diskuteres. Er urinsyre en uavhengig kardiovaskulær risikofaktor, eller kun en markør på et knippe av ulike risikofaktorer som overvekt, nedsatt nyrefunksjon, hypertensjon og forhøyede triglyserider?
Hyperurikemi (vanligvis definert som serum-urinsyre > 350 µmol/l hos kvinner og 450 µmol/l hos menn) som en kardiovaskulær risikofaktor er best dokumentert hos personer med høyt blodtrykk (2 , 3 ) og pasienter med hjertesvikt (4 ). Forhøyet serum-urinsyrenivå ser også ut til å være en viktigere kardiovaskulær risikofaktor for kvinner enn for menn (5 ) og for svarte enn for hvite (6 ). Urinsyrenivåene i serum stiger med fallende nyrefunksjon og ved redusert blodgjennomstrømning i nyrene (7 , 8 ). Det har lenge vært en generell oppfatning blant medisinere at hyperurikemi i seg selv ikke fører til nyreskade med unntak av sjeldne tilfeller av uratnefropati, som er krystallindusert. Det har derfor ikke vært ansett nødvendig å behandle hyperurikemi med mindre det har ført til destruktiv, toføs urinsyregikt som ellers ikke har latt seg kontrollere. Nye dyreeksperimentelle studier viser derimot at moderat hyperurikemi kan føre til hypertensjon og ikke-krystallrelatert nyreskade (9 ). Dette er foreløpig ikke vist hos mennesker.
Diuretika reduserer sekresjonen av urinsyre i proksimale tubuli, mens angiotensin II-antagonisten losartan reduserer reabsorpsjonen i tubuli via en probecidliknende effekt og fører dermed til økt urinsyreutskilling i urinen (10 , 11 ) (fig 1). Betablokkere er ansett som nøytrale når det gjelder urinsyreutskilling.
a) Urinsyrebehandling i nyren. b) Urinsyrebehandling i nyren og virkningen av henholdsvis angiotensin II-reseptorantagonisten losartan og diuretika
I artikkelen drøftes årsaker til hyperurikemi og urinsyrens betydning som kardiovskulær risikofaktor basert på artikkelsøk i Medline. Dessuten drøftes særlig urinsyreresultatene i LIFE-studien (12 , 13 ).
Årsaker til forhøyet serum-urinsyrenivå
Urinsyre dannes ved nedbrytning av puriner til hypoxantin og xantin og videre til urinsyre. Dette skjer via enzymet xantinoksidase. Hos dyr foregår det en videre nedbrytning til allantoin og oksalsyre via enzymet urikase. Mennesket mangler dette enzymet. Årsakene til forhøyet urinsyre kan være endogene eller eksogene (ramme 1). Urinsyrenivåene er høyere hos menn enn hos kvinner fra puberteten, sannsynligvis fordi østrogen øker urinsyreutskillingen, men muligens også fordi premenopausale kvinner har lavere hemoglobinverdier enn menn. Rundt 50-årsalder begynner nivåene å stige hos kvinner, men når aldri helt mannlige verdier. Den viktigste årsaken til forhøyet serum-urinsyrenivå er nok redusert utskilling i nyrene. Urinsyre i serum stiger med fallende glomerulær filtrasjonshastighet (7 ) og ved nedsatt blodgjennomstrømning i nyrene (8 ). Utskilling i urin kan også reduseres i konkurranse med andre stoffer (ramme 1).
Årsaker til hyperurikemi
Purinrik mat
Økt produksjon
Økt kroppsmasse
Økt blodcellevolum
Økt cellenedbrytning
Kreft eller leukemi
Kjemoterapi
Redusert utskilling
Redusert nyrefunksjon
Konkurranse med andre stoffer
Behandlingen av urinsyre i nyrene er vist i figur 1. Den økte forekomsten av nyresykdom og hypertensjon hos personer med hyperurikemi ble tidligere begrunnet med en bakenforliggende, ikke erkjent nyreaffeksjon, men man mente at moderat hyperurikemi i seg selv ikke kunne skade nyrene (14 ). Funn fra eksperimentelle arbeider gjør at vi kanskje bør revurdere dette synet. Lett forhøyet serum-urinsyrenivå kan hos rotter gi hypertensjon og nyreskade som ikke er krystallindusert, men via stimulert renin-angiotensin-system og hemmet NO-syntese. Påvirkning av syklooksygenase-2 (COX-2) og danning av vasokonstriktorsubstansen tromboksan er også blitt diskutert, og ikke minst om hyperurikemi kan gi økt saltsensitivitet (9 ).
Urinsyre og kardiovaskulær risiko
Det foreligger en klar sammenheng mellom forhøyede urinsyrenivåer og kardiovaskulær sykdom. Hyperurikemi ble funnet å kunne forutsi utviklingen av hypertensjon (15 ), og påvises hos 25 % av ubehandlede hypertonikere (16 ). Urinsyrenivået er en sterk prediktor for hjerneslag hos pasienter med diabetes (17 ), og nylig ble det vist at høye urinsyrenivåer er forbundet med dårlig prognose og nye slag hos slagpasienter uten diabetes (18 ). Serum-urinsyrenivået er forbundet med kardiovaskulær sykdom hos personer med hypertensjon også etter korreksjon for andre kardiovaskulære risikofaktorer og diuretikabruk (2 ). I SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)-studien fant man at de deltakerne som utviklet hyperurikemi på diuretikabehandling (klortalidon) hadde samme risiko for kardiovaskulær komplikasjon som de i placebogruppen (19 ). Serum-urinsyrenivå er også forbundet med dårlig prognose ved hjertesvikt (4 ).
Mulige forklaringsmekanismer
Hyperurikemi er en markør på redusert nyrefunksjon, men muligens kan forhøyet serum-urinsyrenivå forårsake både hypertensjon og nyreskade som diskutert tidligere. Hyperurikemi er relatert til økt plateaggregasjon (20 ) og til høye hemoglobinnivåer og høy fullblodsviskositet som i seg selv er vist å øke den kardiovaskulære risiko (21 ). Dessuten er hyperurikemi ofte ansett som en del av det metabolske syndrom (22 ). Det er spekulert i om hyperinsulinemi kan føre til redusert saltutskilling i nyren som igjen fører til høyt blodtrykk og redusert renal gjennomblødning og etter hvert også til hyperurikemi (22 ).
Allopurinol, som reduserer produksjonen av urinsyre, er vist å kunne bedre både endotelfunksjon og perifer blodgjennomstrømning hos pasienter med type 2- diabetes og med hjertesvikt (23 , 24 ). Lipidperoksidering hos pasienter som er koronar bypassoperert, blir redusert (25 ). Disse studiene knytter urinsyre og risiko for hjerte- og karsykdom til endret endotelfunksjon som kan motvirkes av allopurinol.
LIFE-studien og urinsyre
I LIFE-studien (12 ) undersøkte vi effekten av betablokkeren atenolol sammenliknet med angiotensin II-antagonisten losartan på kardiovaskulære komplikasjoner hos 9 193 personer med hypertensjon og venstre ventrikkel-hypertrofi påvist med EKG. Dette er første gang man i en klinisk randomisert studie har vist at et av de nyere blodtrykkssenkende medikamentene er mer effektivt enn tradisjonell behandling med betablokker. Vi så en 15 % relativ risikoreduksjon for et primært sammensatt kardiovaskulært endepunkt (ikke dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død) i losartangruppen i forhold til i atenololgruppen. Spesielt var en relativ risikoreduksjon på 25 % på hjerneslag i losartangruppen viktig for hovedresultatet.
Urinsyre målt ved studiestart var signifikant relatert til økt risiko for et primært sammensatt endepunkt hos kvinner, men ikke hos menn (fig 2) (13 ), også etter at det var korrigert for total kolesterol, HDL-kolesterol, røyking, forekomst av diabetes, venstre ventrikkel-hypertrofi, systolisk blodtrykk, serum-kreatinin og albumin/kreatininratio. Dette funnet er i samsvar med observasjonsstudier som har vist at urinsyre er en mer betydningsfull kardiovaskulær risikofaktor for kvinner enn for menn (5 , 6 , 26 ) (tab 1). I en foreløpig ikke publisert analyse så det også ut til at urinsyrenivået ved studiestart hadde sammenheng med risiko for hjerneslag (27 ). Urinsyrenivåene steg i begge behandlingsgruppene i løpet av studien, men signifikant mindre i losartangruppen enn i atenololgruppen (middelverdi på 17,7 µmol/l versus 44,4 µmol/l, p < 0,0001) (fig 3). Dette var likt hos kvinner og menn. Bruken av diuretika var lik i begge behandlingsgrupper (94 %) og kan derfor ikke forklare forskjellene i urinsyrenivåer mellom gruppene. Serum-kreatinin steg beskjedent, og likt i begge grupper. Den urinsyresenkende effekten til losartan blir etter vår oppfatning derfor den mest sannsynlige forklaringen på urinsyreforskjellene i LIFE-studien.
Serum-urinsyrenivå og kardiovaskulær risiko per 10 µmol/L urinsyre (n = 9 193). Hasardratio for et sammensatt kardiovaskulært endepunkt i LIFE-studien relatert til urinsyrenivået ved studiestart. Etter justering for andre risikofaktorer (se tekst) er hasardratio kun signifikant hos kvinner (13 )
Serum-urinsyrenivå under LIFE-studiens forløp (n = 9 193). Gjennomsnittlig økning i serum-urinsyre fra start til slutt av studien er 17,7 µmol/l for losartan versus 44,4 µmol/l for atenolol (13 )
Tabell 1 Viktige befolkningsstudier vedrørende urinsyre og kardiovaskulær risiko i perioden 1973 – 2000 (26)
Uavhengig risikofaktor
Ikke-uavhengig risikofaktor
Menn og kvinner
Kvinner alene
Gothenburg study (1988) n = 2 530
Chicago Heart Association Detection Program (1979) n = 7 804
Honolulu Heart Program (1984) n = 7 705
Chicago Heart Association Detection Program (1989) n = 6 797
Social Insurance Institution Finland (1982) n = 3 195
Evans County Georgia (1973) n = 2 530
Augsburg MONICA cohort (1999) n = 1 044
NHANES 1 (1995) n = 5 421
Framingham Study (1985 og 1999) n = 5 019 og 6 763
NHANES 1 (2000) n = 5 926
British Regional Heart Study (1997) n = 7 735
Etter justering for forskjeller i urinsyrenivå i de to behandligsgruppene i LIFE, ble den relative risikoreduksjon i losartangruppen redusert fra 15 % til 11 %. Denne forskjellen, på 4 % utgjør 29 % av den opprinnelige relative risikoreduksjonen. På denne måten kan man statistisk beregne at så mye som 29 % av behandlingseffekten i LIFE-studien kan tilskrives forskjellen i serum-urinsyrenivået i de to gruppene.
Konklusjon
Hyperurikemi er kanskje ikke så ufarlig som man har trodd. Epidemiologiske data tyder på at urinsyre kan være en uavhengig kardiovaskulær risikofaktor, og i dyrestudier har man vist at hyperurikemi kan føre til hypertensjon og nyreskade. Data fra LIFE-studien tyder på at forskjellene i serum-urinsyre i de to behandlingsarmene kan forklare så mye som 29 % av reduksjonen i relativ risiko for en kardiovaskulær komplikasjon i losartangruppen. I fremtiden bør det gjøres kontrollerte randomiserte studier hvor man ser på effekten av forskjellige urinsyresenkende medikamenter hos mennesker.
