Diabetisk nevropati er for mange diabetespasienter den mest plagsomme senkomplikasjonen. Nevropati er den viktigste risikofaktoren for fotsår og amputasjoner hos pasienter med diabetes mellitus, andre følger kan være smerter i føttene eller erektil dysfunksjon.
Basert på litteratursøk i Medline og egen klinisk erfaring gir vi en oversikt over tilstanden, med vekt på praktiske forhold ved diagnostikk og behandling.
Nevropatiene som er assosiert med diabetes, har et mangfold av kliniske manifestasjoner, og kan inndeles i de progredierende og de reversible (1). Disse to undergruppene har forskjellig klinisk forløp (tab 1) (1, 2) og skyldes trolig også forskjellige patogenetiske mekanismer.
|
Tabell 1 Klassifisering av diabetiske nevropatier (1, 2)
|
|
Progressive nevropatier
Distal symmetrisk polynevropati (vanlig)
Først og fremst sensorisk, rammer først tærne, 10 – 20 % har smerter
Autonom affeksjon er vanlig (vanligvis asymptomatisk)
Klinisk motorisk affeksjon er sjeldent
|
Reversible nevropatier
Mononevropatier (sjelden)
Smerte og motoriske utfall
Femoral (amyotrofi)
Hjernenerveparese (særlig 3. og 4. hjernenerve)
Radikulopati på truncus
|
|
|
|
Nevropati av de tynne nervefibrene (sjelden)
Dissosiert sensibilitetstap (utfall av temperatur og smerte, bevart vibrasjon og berøring)
Symptomatisk autonom affeksjon er vanlig
Vanligst hos unge kvinner med type 1-diabetes
|
Akutt diffus smertefull nevropati (sjelden)
Sokkeformet mønster
Assosiert med vekttap og med oppstart av insulinbehandling
Kan være ledsaget av akutt reversibel autonom nevropati med f.eks. postural hypotensjon
|
|
|
|
Typisk for begge:
Starter gradvis
Ingen bedring
Assosiert med økende varighet av diabetes
Assosiert med andre kroniske komplikasjoner av diabetes
|
Typisk for begge:
Plutselig start
Spontan, som oftest full, bedring
Ingen assosiasjon med varighet av diabetes
Ingen assosiasjon med andre kroniske komplikasjoner av diabetes
|
Epidemiologi
Blant 6 487 pasienter ved britiske diabetespoliklinikker ble det funnet en samlet prevalens av klinisk polynevropati på 28,8 % (3). Prevalensen økte med alderen, fra 5 % i aldersgruppen 20 – 29 år til 44 % i alderen 70 – 79 år. Kontrollert for alder og sykdomsvarighet var prevalensen omtrent lik blant pasienter med type 1- og type 2-diabetes. Det finnes ingen norske prevalensstudier.
I allmennpraksis regnes prevalensen å være ca. 20 %. Ved type 2-diabetes ses ikke sjelden polynevropati ved diagnosetidspunktet.
Risikofaktorer som er funnet i mange studier er sykdomsvarighet, dårlig blodsukkerkontroll og høyde. Andre, mer usikre risikofaktorer er høy alder, hypertensjon, hypoinsulinemi og dyslipidemi.
Patogenese
Det er usikkert hvordan og hvorfor nevropati oppstår ved diabetes, men det er bred enighet om at en kombinasjon av forskjellige metabolske og mikrovaskulære mekanismer spiller inn. Økt omdanning av glukose til polyoler, økt oksidativt stress og økt ikke-enzymatisk glykering er trolig viktige metabolske forandringer som alle fører til hypoksisk nerveskade. Nervestudier ved human diabetisk nevropati har vist både aksontap og fokal demyelinisering, samt av og til tegn til regenerering og remyelinisering (4). Av vaskulære forandringer er det vist basalmembranfortykkelse, endonevral hypoksi og nedsatt blodgjennomstrømning i n. suralis. Det er ikke funnet strukturelle forskjeller mellom smertefull og ikke-smertefull nevropati.
Den klassiske diabetesnevropatien
Distal symmetrisk polynevropati er den klart vanligste formen for diabetisk nevropati. Denne nevropatien er overveiende sensorisk, og rammer i første omgang tærne, med en videre progrediering oppover foten og beinet. Det er en klassisk senkomplikasjon av diabetes, som progredierer sakte og ikke går tilbake. Man tror tynne nervefibrer, C-fibrer og A-delta-fibrer, med kulde-, varme- og smertefølelse rammes først (5).
Det er to hovedtyper av manifestasjoner: sensibilitetstap og smerter. Sensibilitetstap er det vanligste, med nummenhet og/eller parestesier, av og til kuldefølelse. De fleste med sensibilitetstap har ingen smerter, og mange med kroniske smerter har ikke sensibilitetstap. Blandingstilstander er likevel vanlig.
Vanlige kjennetegn på smerten er at den føles brennende, verkende, prikkende eller som elektriske støt. Smerter utløst ved normalt smerteløse stimuli (allodyni) er vanlig, likeledes kramper i føttene. Muskelatrofi og muskelsvakhet er sjeldent. Hendene rammes som regel bare ved alvorlig og langtkommet sykdom. En sjeldnere form for diabetisk nevropati rammer selektivt de tynne fibrene (tab 1).
Autonom nevropati
Subklinisk autonom affeksjon er vanlig hos diabetespasienter med polynevropati. Plagsomme symptomer er derimot uvanlig. Svetteforstyrrelser, ortostatisk hypotensjon og diaré ses oftest (2). Erektil dysfunksjon forekommer ofte hos menn med diabetisk nevropati, men dette oppstår i et samspill med vaskulære og psykiske faktorer. Gastroparese (patologisk forsinket ventrikkeltømming) og hypoton blære er sjeldent, likeså Charcot-artropati (2).
Diabetespasienter med denervasjon av hjertet har en fem ganger høyere femårsmortalitet enn diabetikere uten denervasjon, og også høyere prevalens av stum iskemi. Relativ risiko for asymptomatisk iskemisk hjertesykdom er 1,96 hos diabetespasienter med kardial autonom nevropati sammenliknet med dem uten slik nevropati (6).
Hvis blodårene mister sympatisk innervasjon, kan ortostatisk hypotensjon oppstå. Symptomene kan være intermitterende, og medikamenter, hyppigst antihypertensiver, kan forverre tilstanden.
Tidligere trodde man at den progredierende autonome nevropatien forårsaker at noen diabetespasienter ikke kjenner varselstegnene på hypoglykemi (hjertebank, svetting osv.). I stedet kan det være at en reversibel autonom dysfunksjon forårsaket av hypoglykemi er vanligste årsak (7).
Diabetespasienter har oftere og flere gastrointestinale plager enn ikke-diabetikere. Hyperglykemi og variasjoner i blodsukkernivået bidrar trolig mer til dette enn autonom nevropati. Blant de autonome forstyrrelsene kan gastroparese gi hyppige hypoglykemiske episoder. Når ventrikkelen tømmes sent, kan man også få tidlig metthet, kvalme og oppkast. Diabetisk diaré er kronisk, gjerne intermitterende, og veksler med obstipasjon.
Skade av de afferente fibrene fra urinblæren kan føre til sjeldnere vannlating eller resturin, noe som igjen kan forårsake urinveisinfeksjoner. På føttene kan nedsatt svetting føre til tørr, sprø hud som sprekker lett og disponerer for sår.
Den nevropatiske fot
En nevropatisk fot er typisk varm, tørr, nummen, følelsesløs og/eller smertefull og med kallus. Skade av de forskjellige typer nervefibrer bidrar på hver sin måte. Motorisk denervasjon kan gi endret trykkdistribusjon i foten, med nedpresset fothvelving og stressår. Affeksjon av sensoriske nerver øker risikoen for sår på grunn av nedsatt smerte- og temperaturfølsomhet. Skade av autonome fibrer kan gi vevshypoksi og ødemer grunnet arteriovenøs shunting. Charcot-artropati med patologiske brudd i fotrotsknokler og metatarser kan skyldes økt blodstrøm inn i beinsubstansen. Videre vil sympatikusdenervasjon kunne svekke perspirasjonen, noe som fører til tørr hud med sprekkdanning. Dersom sår oppstår, vil nevropatiske fotsår uten arteriell insuffisiens tilheles i 90 % av tilfellene med trykkavlasting og infeksjonssanering.
Reversible nevropatier
Felles for de reversible formene for diabetisk nevropati er at de ikke har noen sammenheng med varigheten av sykdommen eller med andre senkomplikasjoner. De fleste har gått tilbake etter ett år, men de kan vare lenger.
De diabetiske mononevropatiene er sjeldne og reversible (tab 1). Av disse er det de okulære hjernenervene (3., 4. og 6. nerve) som hyppigst rammes, med ptose og/eller dobbeltsyn som symptomer.
En smertefull, akutt nevropati kan enten komme uten tidligere plager eller komme på bakgrunn av progredierende sensibilitetsutfall og dermed gi en tilsynelatende paradoksal situasjon med en følelsesløs, men smertefull fot. Smerten kan være kraftig og har som regel sokkeformet utbredelse. Allodyni er også her karakteristisk (1). Denne akutte nevropatien har ofte sammenheng med vekttap eller oppstart av insulinbehandling.
Diagnostikk og screening
Det er mulig å bruke enkle virkemidler til rask og effektiv screening av den kroniske distale diabetiske nevropati. Vi foreslår i ramme 1 en enkel åttepunkts screening. Generelt bør forskjellige nervefibertyper testes siden selektive utfall ikke er uvanlig.
Ramme 1
Screening for diabetisk polynevropati (9, 10)
Annethvert år for type1-diabetikere uten risikofaktorer (kort varighet, lav Hb A1c, ingen andre komplikasjoner), alle andre bør screenes årlig
Anamnese
Er du ustø ved gange? Forverres i mørke eller uten synets hjelp. Går som en full mann. Dårlig følelse med underlaget
Har du brennende, verkende smerte eller ømhet på leggene eller føttene? Verst i hvile eller om natten, ikke relatert til anstrengelser. Claudicatio intermittens er en differensialdiagnose
Har du en følelse av prikking eller stikking i føttene? Verst i hvile eller om natten. Verre distalt enn proksimalt. Sokkeformet utbredelse
Har du områder med nummenhet på leggene eller føttene? Mer uttalt distalt enn proksimalt. Sokkeformet utbredelse
Hos menn: Har du problemer med ereksjonen? Gradvis innsettende ereksjonssvikt, normal libido, manglende morgenereksjon
Undersøkelse
Monofilamenttest på stortåballen og plantart på 1., 2. og 3. metatarsalhode på begge føtter. Nedsatt hvis pasienten ikke merker berøringen på ett eller flere av de åtte punktene.
Vibrasjonssans dorsalt på stortåen, rett proksimalt for neglesengen. Bruk 128 Hz eller gradert stemmegaffel. Nedsatt hvis pasienten ikke merker vibrasjonen.
Smertesans med sikkerhetsnål, også på stortåen proksimalt for neglesengen (ev. sammenlikne med smertesansen lenger proksimalt). Spør om det gjør vondt, ikke om pasienten kjenner det.
Akillesrefleks (kan være naturlig svekket hos eldre)
Et enkelt hjelpemiddel er Semmes-Weinsteins monofilament. Det er en tynn nylontråd som trykkes mot huden for å gi et mål på pasientens følsomhet. Denne raske testen er vist å predikere nevropatiske komplikasjoner som fotsår og amputasjoner (8). Bruksanvisningen står i NSAMs handlingsprogram for diabetes i allmennpraksis (9).
Ved tvil om diagnosen kan måling av nerveledningshastighet utføres. Dette blir sett på som gullstandarden i diagnostikken av nevropati, selv om tynne fibrer ikke blir testet. Nevrografi er et pålitelig surrogatmål for strukturelle abnormaliteter.
Autonom nervefunksjon kan blant annet måles som variasjon i hjertefrekvensen (RR-intervallvariasjon) ved dyp, sakte pusting. Testen måler vagusrefleksfunksjon, som blir tidlig nedsatt ved autonom nevropati (2). Ortostatisk hypotensjon påvises enkelt som et fall i systolisk blodtrykk på mer enn 20 mm Hg fra liggende til stående stilling, målt ett eller to minutter etter at pasienten reiste seg.
Et enkelt instrument til screening
En screening for nevropati gir legen en mulighet til samtidig å undersøke pasientens føtter for å se etter sår, kallus og feilstillinger og kjenne etter puls samt snakke med pasienten om fotstell.
Vi anbefaler å undersøke for nevropati én gang årlig hos type 2-diabetikere samt hos type 1-diabetikere med høy Hb A1c, langvarig diabetes eller andre senkomplikasjoner. Type 1-diabetikere kan ellers screenes hvert annet år.
I anamnesen bør det inngå fire validerte spørsmål om symptomer (ramme 1) (10). Dersom ett eller flere av symptomene har vært til stede flere ganger de siste ukene, taler det for en diabetisk polynevropati. Menn bør i tillegg spørres om ereksjonssvikt. En enkel undersøkelse med fire punkter bør også gjøres (9).
Det finnes ikke noen standard for klinisk diagnostikk av diabetisk polynevropati. To bilaterale unormale funn, eller ett symptom og ett bilateralt funn, er beskrevet som tilstrekkelig for å sette diagnosen nevropati dersom andre årsaker kan utelukkes (11).
Hvis man etter screening er i tvil, kan man gjøre en validert, noe mer omfattende klinisk undersøkelse (ramme 2) (12).
Ramme 2
En åttepunkts undersøkelse for diabetisk nevropati
Muskelstyrke: Kneekstensjon
Muskelstyrke: Dorsalfleksjon av foten
Reflekser: Akilles
Smertesans på pekefinger
Smertesans på stortå
Vibrasjonssans
Leddsans
Sensibilitet for lett berøring
Bare resultatene på høyre side teller, siden det er en symmetrisk tilstand. Hvert av punktene skåres med 0 – 2, tilsvarende normal, svekket eller svært svekket/fraværende. Maksimal skåre er 16, ved skåre over 3 blir resultatet vurdert som unormalt (12)
Differensialdiagnoser og henvisning
Viktige differensialdiagnoser er alkoholisk nevropati, vaskulær insuffisiens, arvelige nevropatier, amyloidose, vitamin B12-mangel, malignitet, ryggmargssykdom/skade, vaskulitt, HIV og medikamentutløst nevropati (amiodaron, metronidazol, cellegift). Slike muligheter bør særlig vurderes dersom sykehistorien er utypisk.
Statinbehandling øker den relative risikoen for idiopatisk polynevropati med en oddsratio på hele 16. De kliniske funnene er de samme som ved diabetisk polynevropati (13).
Diabetes gir også økt risiko for å utvikle kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Ved denne tilstanden ses typisk en dominerende motorisk affeksjon, men ofte med sensoriske utfall, parestesier og dysestesi distalt på ekstremitetene i tillegg.
Ved usikkerhet om diagnosen, for eksempel der sykdomsbildet er uten sammenheng med varighet og kontroll av sykdommen, og ved de sjeldnere kliniske formene, som mononevropatier, bør pasienten henvises til nevrolog, som eventuelt kan henvise videre til måling av nerveledningshastighet. Ved mistanke om autonom nevropati henvises til organspesifikk utredning eller måling av RR-intervallvariasjon, som bl.a. gjøres ved klinisk nevrofysiologisk laboratorium, Ullevål universitetssykehus.
Behandling
Hovedelementene i behandlingen er god blodsukkerkontroll, forebygging av fotsår samt adekvat smertebehandling. Psykologisk støtte er viktig. Noen pasienter kan føle skam fordi de antar (eller legen forteller) at dårlig blodsukkerkontroll har bidratt til plagene de har. Depresjon og søvnforstyrrelse på grunn av smerter er vanlig. Muligens kan smertene forverres ved store svingninger i blodsukkernivået. Det er viktig å anerkjenne smerte selv om det er sparsomme funn – mange pasienter opplever at familie og venner ikke gjør det.
Intensiv blodsukkerkontroll
Gode studier viser at man kan forhindre eller stoppe progredieringen av den kroniske diabetiske nevropatien ved langvarig god kontroll av type 1-diabetes. I Diabetes Control and Complications Trial, der det var en oppfølgingstid på 6,5 år, ble det vist en relativ risikoreduksjon for nevropati på 71 % ved intensivert blodsukkerbehandling (14). Nye resultater fra Oslo-undersøkelsen etter 18 års oppfølging forsterker disse funnene: Gjennomsnittlig Hb A1c-nivå på under 8,4 % gjennom 18 år bevarer både den somatiske og den autonome perifere nervefunksjonen (15, 16).
Funnene ved type 2-diabetes er mer usikre. I UK Prospective Diabetes Study ble 3 867 pasienter med nydiagnostisert type 2-diabetes randomisert til intensiv blodsukkerbehandling eller konvensjonell behandling med diett i ti år. Det ble funnet en relativ risikoreduksjon for å utvikle nedsatt vibrasjonssans etter 15 år på 40 % i gruppen som fikk intensiv blodsukkerbehandling. Derimot var det ingen forskjell mellom gruppene når det gjaldt svekkede ankelreflekser, selvrapportert impotens eller RR-intervallvariasjon (17). Ikke i noen studier er det vist at en manifest kronisk nevropati kan reverseres ved antihyperglykemisk behandling.
Eksperimentelle preventive legemidler
Potensielle midler er blant annet antioksidanter som α-linolsyre og γ-linolensyre. Intravenøs α-linolsyre har vist effekt på symptomer i en studie som varte i bare tre uker (18). Nevral vekstfaktor hadde ingen effekt i fase 3-utprøvningen. Aldosereduktasehemmere har også gitt skuffende resultater. En studie med 480 normotensive pasienter med type 2-diabetes viste ingen effekt av ACE-hemmer på utvikling av nevropati i løpet av fem år (19).
Fotstell
Risikoen for fotsår og amputasjoner kan reduseres ved effektiv nevropatiscreening og forebyggende tiltak (20, 21). Pasienten merker ofte ikke sensibilitetstapet, og må få klar beskjed om at de har tapt følesans og dermed økt risiko for å skade føttene. De må også læres opp i å stelle og overvåke føttene sine (ramme 3) (22).
Ramme 3
Råd om pleie og overvåking av en nevropatisk fot (22)
Pasienten
Sjekk føttene hver kveld. Se etter sår, røde punkter og sprekker i huden
Bruk trykkavlastende fottøy, eventuelt spesialtilpassede ortopediske sko
Gå inn nye sko gradvis, kun få timer de første dagene (og se etterpå etter røde områder som har vært utsatt for trykk)
Bruk tykke strømper uten sømmer. Skiftes daglig
Klipp og fil tånegler med forsiktighet
Ikke gå barbeint. Se oppi skoene før de tas på
Kontakt lege snarest ved sår
Legen
Sikre at pasienten forstår følgene av å ha mistet beskyttende følesans og viktigheten av å kontrollere føttene daglig
Undersøk føttene ved hvert besøk. Er huden hel? Se etter deformiteter, callus, erytem
Behandling av tørr hud og fotsopp (for å forhindre mer alvorlige komplikasjoner)
Ved sår, blødende kallus eller blemmer: Henvis øyeblikkelig til diabetespoliklinikk. Start opp med et penicillinasestabilt penicillin ved forsinkelser (for eksempel helligdag). Pasienten må ikke belaste en fot med sår, det innebærer fare for spredning av infeksjon
En pasient med kallus, fotdeformiteter eller som ikke kan nå (eller se) føttene sine, bør henvises til en fotpleier med erfaring med diabetes
Smertebehandling
De aller fleste med nevropatiske smerter vil ha nytte av medikamentell behandling (ramme 4). I praksis er ofte pasientens toleranse avgjørende for medikamentvalget. Klinisk erfaring tilsier at bedret blodsukkerkontroll også gir bedring av smertesymptomer. Det finnes bare én studie som viser dette, og den er forståelig nok ikke blindet (23).
Ramme 4
Forslag til behandling av smertefull diabetisk nevropati
Amitriptylin 10 mg to timer før sengetid. Økes ved behov hver 3. dag opp mot 100 mg
Gabapentin trappes opp til 300 – 1 200 mg x 3. Ved akutt sterk smerte kan det trappes opp raskere
Tramadol trappes opp til 50 – 100 mg x 3
Karbamazepin ved kramper i føttene, trappes opp til 200 – 400 mg x 2
Det går an å prøve med tradisjonelle analgetika som paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske midler i vanlige smertestillende doser. Effekten er imidlertid ikke studert.
I en oversiktsartikkel (24) blir det konkludert at det kun er effekten av trisykliske antidepressiver som er godt nok vist. Gabapentin og tramadol bør prøves hvis trisykliske antidepressiver ikke hjelper eller tolereres. Antall som må behandles (NNT) for at en pasient skal få minst 50 % mindre smerte, er beregnet til 2,0 for de trisykliske antidepressivene amitriptylin, imipramin og klormipramin og til 3,7 for gabapentin, 3,1 for tramadol og 3,3 for karbamazepin (24).
Studier av selektive serotoninreopptakshemmere, NMDA-reseptorblokkere, mexiliten og capsaicinkrem har foreløpig gitt usikre resultater.
Symptomatisk behandling av autonom nevropati
Gastroparese kan avhjelpes ved hyppige, små måltider, eventuelt med most mat og lite fett. Erytromycin er en motilinagonist som øker tømmingen av magesekken, og blir ofte brukt forsøksvis i dosering 200 mg x 4. Når ventrikkeltømmingen er forsinket, kan man kompensere for dette ved å ta hurtigvirkende insulinanalog etter måltidet.
Ved diabetisk diaré kan man prøve doksysyklin 250 mg x 4 i en uke. Dette vil virke mot en eventuell bakteriell overvekst i tynntarmen, men av og til ser man effekt selv uten tegn til bakteriell overvekst. Noen kan få permanent bedring av en slik kur (25). Loperamid (2 mg x 3 – 4) og kodein (25 mg x 4 forsøksvis i en uke) kan redusere antallet toalettbesøk (25).
Forbedringspotensial
Diabetisk nevropati er en vanlig tilstand som bør oppdages så tidlig som mulig for å forebygge komplikasjoner som sår og amputasjoner. Hovedproblemet i dag er at majoriteten av norske diabetikere ikke får undersøkt føttene sine hos legen og derfor ikke får diagnostisert nevropati (26). Som et minimum bør det hos alle diabetespasienter journalføres om pasienten har nevropati eller ikke.
